专家问答：深入探讨CGT项目的早期供应链战略

先进疗法研发者很少能赶上绝佳的时机。项目往往在资源有限、数据实时变化，且在尚未完全了解所有变量的情况下就面临决策压力的情况下，朝着下一个里程碑推进。

这一现实是近期网络研讨会“通过早期供应链战略防止先进疗法项目延误”的核心议题，与会专家在研讨会上探讨了围绕物流、冷冻保存、包装、试验点准备、文件记录以及跨职能协调等环节的早期决策，如何影响后续的全部流程。但认识到供应链战略应更早启动，仅仅是第一步。 更棘手的问题在于，团队在认识到这一点后究竟该采取什么行动，尤其是在需要权衡速度、预算以及早期研发阶段伴随的不确定性时。

网络研讨会结束后，我们继续与Cryoport Systems咨询服务高级总监格温多琳·厄斯金（Gwendolyn Erskine）、Cryoport Systems副首席科学官兼IntegriCell®技术运营副总裁多米尼克·克拉克（Dominic Clarke），以及在支持全球监管路径下的细胞和基因治疗项目方面拥有丰富经验的行业专家洛林·希克斯（Lorraine Hicks）进行了深入交流。

讨论的范围已不再局限于各支队伍是否应该更早开始，而是聚焦于在项目仍在发展过程中如何做出更明智的决策。

如果一个CGT团队认可供应链规划需要更早开始，他们首先应该做什么？

格温: 第一步并不是直接着手制定完整的资质认证计划，而是梳理当前已经做出的各项决策——即使团队目前尚未将这些决策视为供应链决策。

选址、取件时间表、物料处理、包装假设、快递模式、海关要求、温度要求、仓储策略……这些决策都可能给后续环节带来制约。我建议首先问自己：“其中哪些决策如果日后需要更改，可能会变得困难或成本高昂？”

在此基础上，各团队可以确定优先级。并非所有事项在第一阶段都需要同等严格的标准。但如果某项决策可能影响产品质量、监管要求、商业可扩展性或患者可及性，就应尽早予以关注。

洛林: 我会从文档记录开始。这听起来可能很基础，但这往往正是最大缺口产生的起点。初创团队通常需要快速做出决策，而这些决策背后的逻辑可能仅存在于会议记录、电子邮件或个人的记忆中。

如果想要做好合规准备，就需要在项目推进过程中记录下各项决策的依据。为何选择该场地？为何认为新鲜材料模型是可接受的？为何选择这种包装方案？做出了哪些假设，又在什么情况下团队会重新审视这些假设？

这些细节会成为开发故事的一部分。如果不在事情发生时及时记录下来，日后就更难加以辩护了。

多米尼克: 从我的角度来看，第一步是确定哪些决策可能会影响产品或起始材料的生物学特性。冷冻保存就是一个很好的例子。虽然它可能被视为一种物流解决方案，但也会影响材料的特性。

如果该项目未来有任何合理的可能性需要进行冷冻保存，各团队应尽早意识到这一点。 虽然无需立即实施，但研究团队不仅应了解最终需要哪些数据来支持使用新鲜或冷冻保存的起始材料策略，还应了解在患者进入临床试验前可能需要主动收集哪些数据，以确保这两种方案都能得到保障。

团队应该如何区分哪些事情需要立即处理，哪些可以稍后处理？

格温: 我喜欢从可逆性的角度来思考这个问题。有些决定相对容易改变，而另一些则会深深植根于临床模型、数据包、试验中心网络或监管策略之中。

如果某项决策易于撤销，且不会影响质量、患者排期、产品处理或未来的资格认证，那么可能无需在早期投入大量资源。但如果日后更改该决策需要开展新研究、对试验中心进行再培训、提供监管依据或采用不同的商业模式，那么就需要尽早进行讨论。

这正是团队可以避免过度设计的地方。关键不在于“我们现在能否把所有事情都定下来？”，而在于“哪些决策需要有充分的依据支撑，以免我们日后陷入被动？”

多米尼克: 关于冷冻保存，我想问：如果我们现在保持“新鲜”状态，那么为了使该模型在下一阶段奏效，必须满足哪些条件？又是什么会导致它失败？

如果答案是：“只要站点数量较少、调度可预测、运输时间窗口较短且没有重大延误，这种方案就能行得通”，那么团队就需要坦率地思考，这是否符合未来项目的实际情况。

你可不想等到新机型出现故障后才去了解替代方案。这正是项目拖延的原因所在。

洛林: 我还会考虑监管机构最终可能要求团队对此作出何种说明。如果某项决定影响到可比性、证据链、状态链、产品质量或过程控制，就不应将其视为非正式决定。

“符合该阶段”并不意味着“缺乏文献依据”。即使证据水平随时间变化，其依据也应从一开始就明确。

在开发初期，一套切实可行的“最低可行”供应链证据包应具备哪些要素？

洛林: 在研发初期，证据材料包不必像商业申报材料包那样正式。但它应能体现团队经过了深思熟虑。

至少，我希望了解决策依据、已知风险、所依据的假设，以及会促使团队重新评估的触发条件。 例如，如果团队正在使用新原料，有哪些假设支持这一决定？是基于距离、时间、产品稳定性、生产基地能力还是生产计划？如果项目扩展到其他生产基地或转移到国外，会发生什么情况？

证据包应表明团队了解当前状况，并制定了使其成熟的计划。

格温：在物流和包装方面，早期证据可能包括运输风险评估、对拟定运输路线的清晰了解、对现场能力的掌握，以及关于何时需要进行运输路线研究或正式资格认证的计划。

不必过度设计，但必须条理清晰。团队应清楚哪些内容已经过评估、哪些尚未评估，以及何时需要弥补这些不足。

多米尼克：在冷冻保存方面，早期证据资料包可能包括开发数据，这些数据应说明样本对冷冻和解冻的反应情况、正在监测的各项指标，以及冷冻保存后的样本与新鲜样本相比有何差异。

即使该计划继续采用新内容，这些信息依然很有价值。它为团队提供了一套备用方案，并降低了在运营模式发生变化时不得不从零开始的风险。

有哪些迹象表明“符合阶段要求”已经变成了“建设不足”？

格温: 一个值得警惕的迹象是，团队无法说明下一阶段工作所需的时间表。如果团队表示“这些细节我们稍后再说明”，但没有人知道方案制定、审批、执行、报告或质量审查将耗时多久，那就说明存在问题。

另一个警示信号是，当团队仅凭一次成功的发货或模拟发货作为模型已准备就绪的证据时。发货成功并不等同于拥有一个合格、可重复且有文档记录的流程。

洛林: 我想补充一点，当决策缺乏明确的责任归属时，就会出现建设不足的情况。如果没有人负责论证依据、没有人负责文档记录、也没有人负责证据材料，那么就会出现漏洞。

在开发初期，非正式的做法可能让人觉得很高效。但随着项目推进，这种非正式的做法可能会成为一种负担。

多米尼克：另一个警示信号是，当团队认为，既然从技术上讲可以实现冻结功能，那么日后添加该功能也不会产生太大影响。

问题不仅仅在于细胞能否进行冷冻保存。关键在于冷冻会对样本产生何种影响、该过程如何被控制，以及需要哪些数据来佐证这些变化。如果这些问题尚未得到讨论，那么该策略可能存在不足。

团队应如何对“新材料”策略进行压力测试，同时又避免过早承诺进行冷冻保存？

多米尼克: 团队应首先明确新模型的运行限制。从采集到处理或给药，最长可接受的时间是多少？样本能容忍多大的变异性？如果航班延误、快递员错过中转，或者生产时段发生变化，会发生什么情况？

接下来，团队应建立模型，模拟项目扩展后的情况。增加更多站点，延长服务距离，并考虑周末、节假日、天气状况、边境、海关以及患者预约安排的变动等因素。如果模型依然有效，这就是有价值的信息；如果模型失效，尽早发现这一点反而更好。

对新鲜样本进行压力测试并不意味着研究团队必须立即转为冷冻保存。这意味着研究团队了解相关风险，并能在此基础上做出明智的决定。

格温: 从物流角度来看，我希望对实际运输路线和交接环节进行评估。某条路线在纸面上看似可行，但实际执行可能取决于承运商的可用性、机场限制、干冰或液氮的限制、海关流程，以及目的地运营时间。 诸多因素都可能影响实际结果，而这些因素往往要等到实际产品在真实环境中运输时才会显现出来。

正因如此，尽早进行发布风险评估才尤为重要。这有助于团队识别模型的优势所在，以及可能存在薄弱环节的地方。

洛林: 我同意，并想补充一点：关键在于将分析过程记录下来。如果团队决定继续使用新材料，其理由应明确；如果团队决定同时开发冷冻保存方案，其理由也应明确。

关键在于，这一决定是经过深思熟虑的，而不是想当然的。

除了临床能力之外，研究站点可行性评估还应包括哪些内容？

格温: 场地可行性评估应包含物流准备情况的考量。该场地能否接收所需的运输系统？能否准备出货？在需要运输货物时，是否有经过培训的人员可用？如有需要，能否处理干冰或液氮？在仓储、中转或提货时间方面是否存在相关限制？

团队还应着眼于该地点以外的情况。有哪些机场或航空公司的航线通往该地点？如果主要运输路线无法通行，该怎么办？是否有边境口岸或海关要求？是否有可能会影响运输时效的当地节假日或地理因素？

如果这些问题得不到解决，即使是一个临床实力雄厚的研究中心，仍可能产生运营风险。

洛林: 正是如此。此外，对于跨境项目而言，文件要求显得尤为重要。团队不仅需要了解某个机构或某个国家的要求，还需了解材料运输过程中涉及的每个管辖区的具体要求。

如果某个站点是未来国际战略的一部分，应尽早讨论相关要求。否则，团队可能会选择一些日后难以提供支持的站点。

多米尼克: 我还会考虑该机构是否被要求执行任何关键操作步骤，包括冷冻保存或解冻。如果多个机构执行这些步骤的方式不同，可能会导致流程中出现变异性。这种情况在初期或许尚可管控，但随着项目的推进，管控难度会逐渐增加。

哪种治理模式有助于防止供应链决策出现分散化？

洛林: 端到端流程必须有明确的负责人。这并不意味着所有决策都由一个人来做，但应该有人负责确保各个环节衔接顺畅。

监管、临床、质量、物流、生产和商业团队可能各自负责流程的一部分。风险在于，每个职能部门只关注自身里程碑的优化，却未能考虑到对下游环节的影响。治理机制应建立一个平台，使这些权衡取舍得以清晰呈现。

格温: 我建议定期开展跨职能的供应链就绪性审查，尤其是在项目即将进入重大转型阶段时。该审查应重点关注生产基地变更、运输路线变更、包装方案、资格认证时间表、文件状态以及对商业就绪性的影响。

这不必过于复杂。但它应该能在决策变得紧迫之前，促使各方展开必要的讨论。

多米尼克: 我想补充一点，对于冷冻保存这类技术决策，决策层应包括那些了解生物学、操作流程、临床模式和后勤保障的人员。如果缺少其中任何一个方面的视角，团队可能会忽略一个重要的限制因素。

目的并不是为了拖慢决策进程，而是为了确保决策是在充分了解背景的情况下做出的。

当一个团队在后期才意识到其供应链战略存在脆弱性时，会发生什么？

格温： 首先要做的就是停止猜测，而是评估实际存在的差距。团队往往在不了解根本原因的情况下，试图快速修补问题，结果反而浪费了更多时间。

问题出在生产线上吗？包装上？工厂的处理能力上？文档上？认证策略上？还是时间表上？一旦团队明确了差距所在，就能决定首先需要解决什么问题。

洛林: 从监管角度来看，团队应查明现有依据有哪些，以及还缺少哪些依据。如果此前曾作出过某项决定但未予记录，团队能否根据现有证据还原该决定的依据？如果不能，还需要开展哪些补充工作？

根据风险程度进行优先级排序也至关重要。并非所有缺陷都会产生相同的监管或运营影响。团队应首先关注那些影响产品质量、患者安全、可比性或证明受控能力的问题。

多米尼克: 如果问题涉及冷冻保存或样本处理，团队需要弄清楚这是操作层面的缺陷、生物层面的缺陷，还是两者兼有。如果需要调整流程，有哪些数据可以支持这一调整？如何评估可比性？ 需要增加哪些控制措施？团队越早将问题转化为结构化的计划，效果越好。

CGT团队应该比平时更早进行哪一方面的沟通？

多米尼克：各团队应该自问：“如果我们的早期模型在临床上有效，但在运营层面无法实现规模化，会发生什么？”

这是一种非常常见的风险。早期的临床成功虽然能带来发展势头，但也可能暴露出原有运营模式的局限性。如果团队没有考虑到可扩展性，成功反而会带来压力。

格温：我会问：“未来的我们会希望我们早点记录、测试或验证哪些内容？”

这个问题有助于团队将目光投向当前里程碑之外，同时又不必要求他们立即解决所有问题。

洛林：我的问题是：“两年后，我们能否清楚地解释这一决定？”

如果答案是否定的，那么团队就应该加强文档记录、加强协调，或者更仔细地评估该决策。

更重要的启示是：选择权应在需要之前就已建立起来

对于CGT开发者而言，早期供应链战略并非要在项目进入临床阶段之前就将每项决策都确定下来，而是要了解哪些决策可能会在后期限制项目进展，并积累足够的依据以保持灵活性。

这包括对新鲜原料的相关假设进行压力测试、在迫在眉睫之前评估冷冻保存方案、将物流纳入场地可行性评估、规划运输资格认证的时间表、记录决策依据，以及建立一套将临床、监管、质量、生产、物流、商业及外部合作伙伴有机衔接的治理机制。

该网络研讨会指出，监管准备工作应尽早开展。其中更深层次的运营启示在于，选择权也应尽早建立。那些能更早提出更好问题的团队，在科学、规模、试验站点以及监管预期不断演变的情况下，将更具适应能力。

我们衷心感谢格温、多米尼克和洛林抽出时间与我们分享他们的想法和见解。您可以观看点播网络研讨会“ 通过制定早期的供应链策略，避免先进疗法项目出现延误，” 收听引发本次后续讨论的原始小组讨论。