専門家によるQ&A：CGTプログラムにおける初期段階のサプライチェーン戦略をさらに掘り下げる

先進医療の開発者にとって、絶好のタイミングに恵まれることはめったにありません。多くの場合、限られたリソース、リアルタイムで変化し続けるデータ、そしてあらゆる変数が完全に把握される前に意思決定を迫られるプレッシャーの中で、プログラムは次のマイルストーンに向けて進められています。

この現実こそが、先ごろ開催されたウェビナー「早期のサプライチェーン戦略で先進治療プログラムの遅延を防ぐ」の中心テーマでした。このウェビナーでは、パネリストたちが、物流、凍結保存、包装、実施施設の準備、文書化、および部門横断的な連携に関する早期の意思決定が、その後の全プロセスにどのような影響を与えるかについて議論しました。しかし、サプライチェーン戦略をより早期に開始すべきだと認識することは、あくまで第一歩に過ぎません。 より難しい課題は、特にスピード、予算、そして開発初期段階に付きものの不確実性のバランスを取らなければならない状況において、チームがその認識を実際にどう活かすべきかということです。

ウェビナー終了後、Cryoport Systemsのコンサルティングサービス担当シニアディレクターであるグウェンドリン・アースキン氏、同社のアソシエイト最高科学責任者でありIntegriCell®技術運用担当副社長であるドミニク・クラーク氏、そして世界各国の規制プロセスにおける細胞・遺伝子治療プログラムの支援に豊富な経験を持つ業界の専門家、ロレイン・ヒックス氏と、引き続き対談を行いました。

議論は、チームがより早い段階で活動を開始すべきかどうかという点にとどまらず、プログラムがまだ発展途上にある中で、いかにしてより良い意思決定を行うかに焦点が当てられた。

CGTチームが、サプライチェーンの計画策定をより早い段階から開始する必要があることを認めた場合、まず何を行うべきでしょうか？

グウェン: まず最初に行うべきことは、いきなり本格的な最適化計画に取り掛かることではありません。たとえチームがまだそれらをサプライチェーン上の意思決定とは認識していなくても、すでに下されている意思決定を洗い出すことです。

立地選定、集荷スケジュール、資材の取り扱い、梱包の想定、配送業者のモデル、通関に関する要件、温度管理要件、保管戦略……これらはすべて、下流工程に制約をもたらす可能性のある決定事項です。まずは、「これらの決定事項のうち、後で変更するのが困難になったり、コストがかさむ可能性があるのはどれか？」と自問することから始めるのがよいでしょう。

それを踏まえて、各チームは優先順位を付けることができます。フェーズIにおいて、すべての事項に同程度の厳格さが求められるわけではありません。しかし、ある決定が製品の品質、規制当局の期待、商業的な拡張性、あるいは患者のアクセスに影響を与える可能性がある場合は、早い段階で注意を払う価値があります。

ロレーヌ: まずはドキュメントの作成から始めることをお勧めします。当たり前のように聞こえるかもしれませんが、多くの場合、最大の不備はここから生じます。立ち上げ初期のチームは迅速に意思決定を行いますが、その決定の根拠となる論理は、会議やメール、あるいは個々の記憶の中にしか残っていないことがよくあります。

規制対応体制を構築したいのであれば、プログラムの進展に伴い、その根拠を明確に把握しておく必要があります。なぜそのサイトが選定されたのか？なぜ「生材料モデル」が許容可能と見なされたのか？なぜその包装構成が選ばれたのか？どのような前提が置かれており、どのような場合にチームはその前提を見直すことになるのか？

そうした細部は、開発の経緯の一部となります。その出来事が発生した時点で記録されていなければ、後で説明するのが難しくなります。

ドミニク: 私の見解では、まず第一に、どの決定が製品や原料の生物学的特性に影響を与える可能性があるかを特定することが重要です。凍結保存はその良い例です。これは物流上の解決策として議論されることもありますが、原料の特性にも影響を及ぼす可能性があります。

将来、そのプログラムにおいて凍結保存が必要になる可能性が合理的に考えられる場合は、チームは早い段階でそのことを認識しておくべきである。 実施は直ちに行う必要はありませんが、チームは、生体組織または凍結保存された出発材料を用いた戦略を裏付けるために最終的にどのようなデータが必要となるかだけでなく、両方の選択肢を確保するために、患者が臨床試験に参加する前にどのようなデータを先手を打って収集しておく必要があるかについても理解しておく必要があります。

チームは、今すぐ対応すべきことと、後回しにしてもよいことを、どのように判断すべきでしょうか？

グウェン: 私はこれを「可逆性」という観点から考えるのが好きです。決定によっては、比較的簡単に変更できるものもあります。一方で、臨床モデルやデータパッケージ、治験施設ネットワーク、あるいは規制戦略に深く組み込まれてしまうものもあります。

その決定が容易に撤回でき、品質、患者の予約、製品の取り扱い、あるいは将来の適格性に影響を及ぼさない場合は、初期段階での多額の投資は必要ないかもしれません。しかし、後でその決定を変更するために、新たな試験の実施、施設での再研修、規制当局への説明、あるいは異なる商業モデルの導入が必要となる場合は、早い段階で検討する必要があります。

そこでチームは、過剰な設計を避けることができるのです。重要なのは、「今、すべてを確定させることができるか」ということではなく、「後で身動きが取れなくなるような事態を避けるために、どの決定について十分な根拠が必要か」ということです。

ドミニク: 凍結保存について、私はこう問いたい。もし今、私たちが「新鮮な状態」を保っているとしたら、そのモデルが次の段階でも機能するためには、どのような条件が満たされている必要があるのか？そして、どのような要因によってそのモデルは機能しなくなるのか？

もし答えが「サイト数が少なく、スケジュールが予測可能で、輸送時間が短く、大きな遅延がない限りは機能する」というものであるなら、チームはそれが将来のプログラムの実情を反映しているかどうかについて、率直に向き合う必要がある。

新しいモデルが故障してからでないと、代替案を理解できないような事態は避けたいものです。そこが、プログラムの時間を浪費してしまう原因なのです。

ロレーヌ: また、規制当局が最終的にチームにどのような説明を求めることになるかについても検討すべきです。ある決定が、比較可能性、保管の連鎖、状態の連鎖、製品の品質、あるいは工程管理に影響を与えるものである場合、それを非公式なものと扱うべきではありません。

「その段階に適している」ということは、「根拠が不明確である」という意味ではありません。たとえエビデンスのレベルが時間の経過とともに変化したとしても、その根拠は当初から明確であるべきです。

開発の初期段階において、実用的な「最小限の実現可能な」サプライチェーンの証拠パッケージとは、どのようなものなのでしょうか？

ロレーヌ: 開発の初期段階では、エビデンスパッケージは市販品の申請書類のような形式である必要はありません。しかし、チームが意図的に検討を重ねていることが伝わるものでなければなりません。

少なくとも、意思決定の根拠、既知のリスク、前提条件、そしてチームが再評価を行うことになるトリガーについては確認しておきたいところです。 例えば、チームが新鮮な原材料を使用している場合、その決定を裏付ける前提条件は何でしょうか？それは、距離、タイミング、製品の安定性、製造拠点の能力、あるいは製造スケジュールに基づいているのでしょうか？プログラムが他の製造拠点に拡大したり、海外に移転したりした場合はどうなるのでしょうか？

証拠資料一式には、チームが現状を把握しており、それを成熟させるための計画を持っていることが示されているべきである。

グウェン: 物流および梱包に関しては、初期段階での検討事項として、輸送リスク評価、提案された輸送ルートの明確な把握、現場の能力に関する理解、および輸送ルートの調査や正式な適格性評価が必要となる時期に関する計画などが挙げられます。

過度に作り込む必要はありませんが、整理整頓はしておくべきです。チームは、何が評価済みで、何がまだ評価されていないか、そしてそれらの未評価項目をいつまでに解消する必要があるかを把握しておく必要があります。

ドミニク: 凍結保存に関しては、初期の証拠資料には、試料が凍結・解凍にどのように反応するか、どのような特性がモニタリングされているか、そして凍結保存された試料が新鮮な試料とどのように異なるかを示す開発データが含まれる可能性があります。

たとえプログラムが新しい素材を用いて継続されるとしても、その情報は貴重なものとなり得ます。それはチームに代替戦略をもたらし、運営モデルが変更された場合にゼロからやり直さなければならないというリスクを軽減してくれるからです。

「段階にふさわしい」状態が「建設不足」に陥っていることを示す兆候には、どのようなものがあるでしょうか？

グウェン: 注意すべき兆候の一つは、チームが次の段階の作業に必要なスケジュールを説明できない場合です。チームが「その点は後で明確にします」と言うものの、プロトコルの策定、承認、実施、報告、品質レビューにどれくらいの時間がかかるのか誰も把握していないような場合は、問題です。

もう一つの警告サインは、チームがモデルが完成した証拠として、単一の成功した出荷や模擬出荷に依存している場合です。出荷が成功したからといって、それが適正で、再現可能かつ文書化されたプロセスが確立されていることとは同義ではありません。

ロレーヌ: 付け加えるなら、明確な責任者がいない状態で意思決定が行われると、システムが不完全なものになってしまうということです。根拠、文書、証拠資料のいずれも、責任を持つ者がいなければ、抜け穴が生じてしまいます。

開発の初期段階では、非公式なやり方が効率的だと感じられることがあります。しかし、プログラムが進むにつれて、その非公式さが足かせとなる可能性があります。

ドミニク: もう一つの警告サインは、技術的には凍結が可能だからといって、後で大きな影響なく追加できるとチームが思い込んでしまう場合です。

問題は、単に細胞を凍結保存できるかどうかということだけではありません。問題は、凍結が試料にどのような影響を与えるか、そのプロセスをどのように制御するか、そしてその変化を裏付けるためにどのようなデータが必要かということです。もしこれらの点が議論されていないのであれば、その戦略は不十分である可能性があります。

チームは、あまり早くから凍結保存に踏み切ることなく、新規素材戦略の耐性テストをどのように行うべきでしょうか？

ドミニク: チームはまず、この新しいモデルの運用上の制限を定義することから始めるべきです。採取から処理または投与までの許容される最大時間はどれくらいか？ 材料はどの程度の変動に耐えられるか？ フライトが遅れたり、宅配業者が乗り継ぎに間に合わなかったり、製造枠が変更されたりした場合はどうなるか？

次に、チームはプログラムが拡大した際に何が起こるかをモデル化すべきです。拠点を増やしたり、移動距離を長くしたり、週末や祝日、気象状況、国境、通関手続き、患者の予約状況の変動などを考慮に入れます。それでもモデルが機能するなら、それは有用な情報となります。もしモデルが機能しなくなったら、そのことを早い段階で把握しておくほうがよいでしょう。

新鮮な組織の耐圧試験を行うことは、チームが直ちに凍結保存に移行しなければならないという意味ではありません。それは、チームがリスクを理解し、十分な情報に基づいた判断を下せることを意味します。

グウェン: 物流の観点からは、実際の輸送ルートや引き継ぎの状況を評価してほしいと思います。ルートは紙の上では実現可能に見えても、実際の運用においては、運送業者の手配状況、空港の規制、ドライアイスや液体窒素の使用制限、通関手続き、あるいは現地の営業時間などに左右される可能性があります。 実際の製品が実際の状況下で輸送されるまで明らかにならない、数多くの要因が実際の結果に影響を及ぼす可能性があります。

だからこそ、リリース前のリスク評価は早い段階で行うことが重要です。これにより、チームはモデルの強みと脆弱な点を特定することができます。

ロレーヌ: 私も同感ですが、さらに付け加えるなら、分析内容を文書化することが重要だと思います。チームが新たな材料を用いて研究を継続することを決定した場合、その根拠は明確であるべきです。また、チームが並行して凍結保存の選択肢を開発することを決定した場合も、その根拠は明確であるべきです。

重要なのは、その決定が「当然のこと」としてではなく、意図的なものであるということです。

臨床能力以外に、施設の実現可能性評価にはどのような要素を含めるべきでしょうか？

グウェン: 設置場所の適性評価には、物流面での準備状況も考慮に入れる必要があります。その場所では、必要な輸送システムを受け入れることができますか？ 出荷準備を行うことは可能ですか？ 出荷が必要な際に、訓練を受けた要員を確保できますか？ 必要に応じて、ドライアイスや液体窒素を扱うことは可能ですか？ 保管、一時保管、または集荷の時間に関して、何らかの制限はありますか？

また、チームは現場そのものだけでなく、その先を見据える必要があります。その地域にはどのような空港や航空会社の路線が就航しているか？ 主要なルートが利用できない場合はどうなるか？ 国境検問所や通関手続きの要件はあるか？ スケジュールに影響を与える可能性のある現地の祝日や地理的要因はあるか？

臨床的に優れた施設であっても、これらの課題に対処しなければ、依然として業務上のリスクが生じる可能性があります。

ロレーヌ: まさにその通りです。また、国境を越えるプログラムの場合、書類に関する要件が特に重要になります。チームは、ある1つの機関や1つの国だけでなく、資料の移動に関わるすべての管轄区域で何が求められているかを理解しておく必要があります。

ある拠点が将来の国際戦略の一環となる場合は、その要件について早い段階で協議すべきです。そうしないと、チームが後でサポートが困難な拠点を選んでしまう可能性があります。

ドミニク: また、その施設で、凍結保存や解凍といった重要な処理工程が求められているかどうかも検討すべきです。複数の施設でそれらの工程の実施方法が異なると、プロセスにばらつきが生じる可能性があります。初期段階では対応可能かもしれませんが、プログラムが成熟するにつれて、その対応は難しくなってきます。

サプライチェーンに関する意思決定が分断されるのを防ぐには、どのようなガバナンスモデルが有効でしょうか？

ロレーヌ: エンドツーエンドのプロセス全体について、明確な責任の所在が必要です。これは、すべての決定を1人の人物が行うという意味ではありませんが、各要素がしっかりと結びつくよう責任を持って管理する担当者がいるべきです。

規制、臨床、品質、物流、製造、および営業の各チームが、プロセスの一部を担当している場合があります。その場合、各部門が下流への影響を考慮せずに、自部門のマイルストーン達成のみを最適化してしまうリスクがあります。ガバナンスでは、こうしたトレードオフを可視化できる場を設けるべきです。

グウェン: 特にプログラムが大きな転換期を迎える際には、部門横断的なサプライチェーンの準備状況に関する定期的な見直しを行うことをお勧めします。その見直しでは、拠点の変更、輸送ルートの変更、梱包に関する決定、認定スケジュール、書類の整備状況、および商用化に向けた準備状況への影響について検討する必要があります。

過度に複雑である必要はありません。しかし、決定が差し迫る前に、適切な議論を促すものでなければなりません。

ドミニク: 付け加えるならば、凍結保存のような技術的な決定を行う際には、ガバナンスの枠組みに、生物学、プロセス、臨床モデル、そしてロジスティクスを理解している人々を含めるべきです。これらの視点のいずれかが欠けてしまうと、チームは重要な制約を見落としてしまう可能性があります。

その目的は、意思決定を遅らせることではありません。十分な背景情報を踏まえて意思決定が行われるようにすることです。

あるチームが、自社のサプライチェーン戦略が脆弱であることに遅れて気づいた場合、どうなるのでしょうか？

グウェン： まず第一に、当て推量を止め、実際の課題を正確に把握することです。チームは、根本原因を理解せずに問題を急いでその場しのぎで解決しようとするあまり、かえって多くの時間を浪費してしまうことがよくあります。

問題は生産ラインにあるのか？ 梱包にあるのか？ 現場の処理能力にあるのか？ 文書化にあるのか？ 認定戦略にあるのか？ スケジュールにあるのか？ チームがギャップがどこにあるかを把握できれば、何から優先的に取り組むべきかを判断できる。

ロレーヌ: 規制の観点から、チームはどのような根拠が存在し、何が欠けているのかを特定すべきである。以前に決定がなされていたものの、それが文書化されていない場合、チームは入手可能な証拠をもとにその根拠を再構築できるか。できない場合、どのような追加作業が必要か。

また、リスクに基づいて優先順位をつけることも重要です。すべての不備が、規制上または運用上の影響において同じであるとは限りません。チームはまず、製品の品質、患者の安全、比較可能性、あるいは管理体制を実証する能力に影響を与える課題に注力すべきです。

ドミニク: 問題が凍結保存や試料の取り扱いに関連している場合、チームはそれが「操作上のギャップ」なのか、「生物学的なギャップ」なのか、あるいはその両方なのかを把握する必要があります。プロセスの変更が必要な場合、それを裏付けるデータは何か？ 比較可能性はどのように評価されるのか？ どのような管理措置を追加する必要があるか？ チームが問題を体系的な計画へと早急に落とし込めば、それだけ良い結果が得られる。

CGTチームが、普段よりも早い段階で交えるべき会話にはどのようなものがありますか？

ドミニク: 各チームは、「初期のモデルが臨床的には有効でも、運用面でスケールしなかった場合、どうなるのか？」と自問すべきだ。

これは非常に一般的なリスクです。初期の臨床的成功は勢いをもたらす一方で、当初の運営モデルの限界を露呈させる可能性もあります。チームが拡張性について検討していなければ、成功はかえってプレッシャーとなる可能性があります。

グウェン: 私はこう尋ねたいと思います。「未来の自分たちは、何をもっと早く記録し、テストし、検証しておけばよかったと願うだろうか？」

この質問は、チームが現在のマイルストーンの先を見据えて考える助けとなり、かつ、すべてをすぐに解決する必要はないという点を明確にします。

ロレイン: 私の質問は、「この決定について、2年後も明確に説明できるでしょうか？」ということです。

もし答えが「いいえ」なら、チームは文書化をさらに進めるか、意見の整合性をより図るか、あるいはその決定についてより慎重に評価すべきである。

そこから得られるより大きな教訓は、オプショナリティは、必要になる前に構築しておくべきだということだ。

CGT開発者にとって、早期のサプライチェーン戦略とは、プログラムが臨床段階に入る前にすべての決定を確定させることではありません。それは、どの決定が後の段階でプログラムの進展を妨げる可能性があるかを理解し、柔軟性を維持するために十分な根拠を築くことにあります。

これには、新規原材料に関する仮定の検証、緊急事態となる前に凍結保存の評価を行うこと、物流を拠点の実現可能性調査の一環として組み込むこと、輸送適格性取得のスケジュール策定、根拠の文書化、そして臨床、規制、品質、製造、物流、営業、および外部パートナーを結びつけるガバナンス体制の構築などが含まれます。

このウェビナーでは、規制対応の準備は早い段階から整えておくべきであるという主張がなされました。そこから得られるより深い実務上の教訓は、選択肢もまた早い段階から確保しておくべきだということです。より良い質問を早い段階で投げかけるチームほど、科学、規模、試験実施施設、そして規制当局の期待が変化していく中で、柔軟に対応できる態勢を整えやすいのです。

グウェンさん、ドミニクさん、ロレインさんには、お忙しい中、ご意見や洞察を共有していただき、心より感謝申し上げます。オンデマンドのウェビナー「 早期のサプライチェーン戦略で先進治療プログラムの遅延を未然に防ぐ、」をクリックして、今回のフォローアップ対談のきっかけとなった当初のパネルディスカッションをご覧ください。