Questions-réponses avec un expert : approfondissement de la stratégie précoce de la chaîne d’approvisionnement pour les programmes CGT

Les développeurs de thérapies innovantes ont rarement le luxe de pouvoir choisir le moment idéal. Les programmes avancent souvent vers la prochaine étape clé avec des ressources limitées, des données qui évoluent en temps réel et la pression de devoir prendre des décisions avant que toutes les variables ne soient pleinement comprises.

Cette réalité était au cœur du récent webinaire intitulé « Éviter les retards dans les programmes de thérapies innovantes grâce à une stratégie précoce de chaîne d’approvisionnement », au cours duquel les intervenants ont discuté de la manière dont les décisions prises en amont concernant la logistique, la cryoconservation, le conditionnement, la préparation des sites, la documentation et la coordination interfonctionnelle peuvent influencer l’ensemble du processus en aval. Mais reconnaître que la stratégie de chaîne d’approvisionnement doit être mise en place plus tôt n’est qu’une première étape. La question la plus épineuse est de savoir ce que les équipes doivent réellement faire de cette prise de conscience, en particulier lorsqu’elles doivent trouver un équilibre entre rapidité, budget et l’incertitude inhérente aux premières phases de développement.

À l’issue du webinaire, nous avons poursuivi la discussion avec Gwendolyn Erskine, directrice principale des services de conseil chez Cryoport Systems ; Dominic Clarke, directeur scientifique adjoint chez Cryoport Systems et vice-président des opérations techniques d’IntegriCell® ; ainsi que Lorraine Hicks, experte du secteur possédant une vaste expérience dans l’accompagnement de programmes de thérapie cellulaire et génique dans le cadre des procédures réglementaires internationales.

La discussion n’a pas porté uniquement sur la question de savoir si les équipes devaient commencer plus tôt, mais s’est concentrée sur la manière de prendre de meilleures décisions alors que le programme est encore en pleine évolution.

Si une équipe CGT reconnaît que la planification de la chaîne d’approvisionnement doit commencer plus tôt, par quoi devrait-elle commencer ?

Gwen: La première étape ne consiste pas à se lancer directement dans un plan de qualification complet. Il s’agit plutôt de recenser les décisions qui sont déjà prises, même si l’équipe ne les considère pas encore comme des décisions relatives à la chaîne d’approvisionnement.

Le choix du site, les calendriers d’enlèvement, la manutention des marchandises, les hypothèses relatives à l’emballage, les modèles de livraison, les exigences douanières, les contraintes thermiques, la stratégie de stockage… toutes ces décisions peuvent entraîner des contraintes en aval. Je commencerais par me demander : « Parmi ces décisions, lesquelles pourraient s’avérer difficiles ou coûteuses à modifier par la suite ? »

À partir de là, les équipes peuvent établir des priorités. Tout ne nécessite pas le même niveau de rigueur au cours de la phase I. Toutefois, si une décision est susceptible d’avoir une incidence sur la qualité du produit, les exigences réglementaires, l’évolutivité commerciale ou l’accès des patients, elle mérite d’être prise en compte dès le début.

Lorraine: Je commencerais par la documentation. Cela peut sembler élémentaire, mais c’est souvent là que se situent les lacunes les plus importantes. Au début, les équipes prennent des décisions rapidement, et la logique qui sous-tend ces décisions peut se retrouver dans des réunions, des e-mails ou simplement dans la mémoire de chacun.

Si vous souhaitez vous préparer à respecter la réglementation, vous devez consigner la justification au fur et à mesure que le programme évolue. Pourquoi un site a-t-il été sélectionné ? Pourquoi un modèle utilisant des matières premières a-t-il été jugé acceptable ? Pourquoi une configuration d’emballage a-t-elle été choisie ? Quelles hypothèses ont été formulées, et dans quelles circonstances l’équipe serait-elle amenée à les réexaminer ?

Ces détails viennent s’ajouter à l’historique du développement. Si cet historique n’est pas consigné au fur et à mesure, il devient plus difficile de le justifier par la suite.

Dominic: À mon sens, la première étape consiste à déterminer quelles décisions pourraient avoir une incidence sur les propriétés biologiques du produit ou de la matière première. La cryoconservation en est un bon exemple. Elle peut être envisagée comme une solution logistique, mais elle peut également influencer les caractéristiques de la matière première.

S’il existe une probabilité raisonnable que le programme nécessite une cryoconservation à l’avenir, les équipes doivent en prendre conscience dès le début. Même si la mise en œuvre ne doit pas nécessairement avoir lieu immédiatement, elles doivent comprendre non seulement quelles données seront finalement nécessaires pour étayer une stratégie reposant sur un matériel de départ frais ou cryoconservé, mais aussi quelles données pourraient devoir être générées de manière proactive avant l’admission des patients à la clinique afin de préserver ces deux options.

Comment les équipes doivent-elles déterminer ce qui nécessite une attention immédiate et ce qui peut attendre ?

Gwen: J’aime envisager cela sous l’angle de la réversibilité. Certaines décisions sont relativement faciles à modifier. D’autres s’ancrent dans le modèle clinique, l’ensemble des données, le réseau de sites ou la stratégie réglementaire.

Si une décision est facile à revenir en arrière et n’a pas d’incidence sur la qualité, la planification des rendez-vous des patients, la manipulation des produits ou la qualification future, elle ne nécessite peut-être pas un investissement initial important. En revanche, si modifier cette décision ultérieurement devait nécessiter de nouvelles études, une nouvelle formation du personnel des sites, une justification réglementaire ou un modèle commercial différent, il convient alors d’en discuter dès le début.

C’est là que les équipes peuvent éviter de trop compliquer les choses. La question n’est pas : « Pouvons-nous tout finaliser dès maintenant ? », mais bien : « Quelles décisions doivent s’appuyer sur suffisamment d’éléments pour que nous ne nous retrouvions pas coincés par la suite ? »

Dominic: En ce qui concerne la cryoconservation, je me poserais la question suivante : si nous restons en bon état aujourd’hui, quelles conditions devraient être réunies pour que ce modèle fonctionne à l’étape suivante ? Et qu’est-ce qui pourrait le faire échouer ?

Si la réponse est : « Cela fonctionne tant que le nombre de sites reste limité, que la planification est prévisible, que les délais de transport sont courts et qu’il n’y a pas de retards importants », alors l’équipe doit se demander en toute honnêteté si cela correspond bien au programme futur.

Vous ne voulez pas attendre que le nouveau modèle tombe en panne pour découvrir qu’il existe une alternative. C’est là que les programmes perdent du temps.

Lorraine: Je m’intéresserais également à ce que les autorités de régulation pourraient, à terme, demander à l’équipe d’expliquer. Si une décision a une incidence sur la comparabilité, la chaîne de traçabilité, la chaîne de conditions, la qualité du produit ou le contrôle des processus, elle ne devrait pas être considérée comme informelle.

Le fait qu’une approche soit adaptée à la phase du traitement ne signifie pas pour autant qu’elle ne repose sur aucune donnée. Même si le niveau de preuve évolue au fil du temps, la justification doit être claire dès le départ.

À quoi ressemble concrètement un dossier de justification « minimal viable » concernant la chaîne d’approvisionnement au début du développement ?

Lorraine: Au début du développement, le dossier de justification n’a pas besoin de ressembler à un dossier de dépôt commercial. Il doit toutefois démontrer que l’équipe mène une réflexion structurée.

Au minimum, j’aimerais prendre connaissance de la justification de la décision, des risques connus, des hypothèses retenues et des éléments déclencheurs qui amèneraient l’équipe à réévaluer la situation. Par exemple, si l’équipe utilise des matières premières fraîches, sur quelles hypothèses cette décision repose-t-elle ? Est-elle fondée sur la distance, le calendrier, la stabilité du produit, les capacités du site ou le planning de fabrication ? Que se passerait-il si le programme s’étendait à d’autres sites ou s’il était déployé à l’international ?

Le dossier de justification doit démontrer que l’équipe comprend la situation actuelle et dispose d’un plan pour la faire évoluer.

Gwen: En matière de logistique et d’emballage, les premières données pourraient inclure une évaluation des risques liés au transport, une vision claire des itinéraires proposés, une bonne compréhension des capacités des sites, ainsi qu’un calendrier indiquant à quel moment des études d’itinéraires ou des qualifications formelles seront nécessaires.

Il n’est pas nécessaire que ce soit trop élaboré, mais cela doit être bien organisé. Les équipes doivent savoir ce qui a déjà été évalué, ce qui ne l’a pas encore été, et à quelle date ces lacunes devront être comblées.

Dominic: En ce qui concerne la cryoconservation, un dossier de données préliminaires pourrait inclure des données de développement montrant comment le matériel réagit à la congélation et à la décongélation, quelles caractéristiques sont surveillées, et comment le matériel cryoconservé se compare au matériel frais.

Même si le programme se poursuit avec de nouveaux éléments, ces informations peuvent s’avérer précieuses. Elles offrent à l’équipe une stratégie de repli et réduisent le risque de devoir repartir de zéro en cas de modification du modèle opérationnel.

Quels sont les signes avant-coureurs indiquant que ce qui était « adapté à la phase » est désormais « insuffisant » ?

Gwen: L’un des signaux d’alerte apparaît lorsque les équipes ne sont pas en mesure d’expliquer le calendrier nécessaire pour passer à l’étape suivante. Si une équipe répond : « Nous préciserons cela plus tard », mais que personne ne sait combien de temps prendront l’élaboration du protocole, les autorisations, la mise en œuvre, l’établissement des rapports ou le contrôle qualité, cela pose problème.

Un autre signe d’alerte apparaît lorsque l’équipe se base sur une seule livraison réussie ou sur une simulation de livraison pour prouver que le modèle est prêt. Le fait qu’une livraison aboutisse ne signifie pas pour autant que l’on dispose d’un processus validé, reproductible et documenté.

Lorraine: J’ajouterais que le projet risque d’être insuffisamment développé lorsque les décisions sont prises sans qu’une responsabilité claire soit attribuée. Si personne n’est responsable de la justification, de la documentation et du dossier de justification, des lacunes apparaîtront.

Au début du développement, le caractère informel peut sembler efficace. Mais à mesure que le programme avance, ce caractère informel peut devenir un frein.

Dominic: Un autre signe d’alerte apparaît lorsque l’équipe part du principe que, puisque la mise en veille est techniquement possible, elle pourra être ajoutée ultérieurement sans grande incidence.

La question ne se résume pas simplement à savoir si les cellules peuvent être cryoconservées. Il s’agit de déterminer les effets de la congélation sur le matériel, la manière dont ce processus est contrôlé et les données nécessaires pour étayer ce changement. Si ces questions n’ont pas été abordées, la stratégie risque d’être insuffisamment étayée.

Comment les équipes devraient-elles mettre à l’épreuve une stratégie reposant sur des matériaux neufs sans s’engager trop tôt dans la cryoconservation ?

Dominic: L’équipe devrait commencer par définir les limites opérationnelles du nouveau modèle. Quel est le délai maximal acceptable entre le prélèvement et le traitement ou l’administration ? Quelle variabilité le matériel peut-il tolérer ? Que se passe-t-il si un vol est retardé, si un coursier rate une correspondance ou si un créneau de fabrication est modifié ?

L’équipe doit ensuite modéliser ce qui se passe à mesure que le programme prend de l’ampleur. Ajoutez davantage de sites. Ajoutez des distances plus longues. Prenez en compte les week-ends, les jours fériés, les phénomènes météorologiques, les frontières, les formalités douanières et la variabilité des horaires des patients. Si le modèle continue de fonctionner, ces informations sont utiles. S’il ne fonctionne plus, il vaut mieux le savoir le plus tôt possible.

Le fait de tester la viabilité in vitro ne signifie pas que l’équipe doive immédiatement opter pour la cryoconservation. Cela signifie simplement que l’équipe comprend le risque et est en mesure de prendre une décision éclairée.

Gwen: D’un point de vue logistique, je souhaiterais que les itinéraires et les transferts soient évalués concrètement. Un itinéraire peut sembler réalisable sur le papier, mais sa mise en œuvre dans la réalité peut dépendre de la disponibilité des transporteurs, des restrictions aéroportuaires, des contraintes liées à la glace carbonique ou à l’azote liquide, des procédures douanières ou des horaires d’ouverture des sites. De nombreux facteurs peuvent influencer les résultats concrets, qui n’apparaissent pas toujours avant que le produit réel ne soit acheminé dans des conditions réelles.

C’est pourquoi il est utile de procéder à des évaluations des risques liés au déploiement dès le début. Elles aident les équipes à identifier les points forts du modèle ainsi que ses éventuelles faiblesses.

Lorraine: Je suis d’accord et j’ajouterais que l’essentiel est de consigner l’analyse par écrit. Si l’équipe décide de poursuivre avec du matériel frais, la justification doit être claire. Si l’équipe décide de développer en parallèle une option de cryoconservation, cette justification doit également être claire.

Ce qui importe, c’est que cette décision soit délibérée et non pas présumée.

Quels éléments l’étude de faisabilité d’un site doit-elle prendre en compte, outre les capacités cliniques ?

Gwen: L’étude de faisabilité du site doit inclure un aspect lié à la préparation logistique. Le site est-il en mesure d’accueillir les systèmes d’expédition requis ? Peut-il préparer les expéditions sortantes ? Dispose-t-il d’un personnel formé lorsque les expéditions doivent être acheminées ? Est-il en mesure de manipuler de la glace carbonique ou de l’azote liquide, le cas échéant ? Existe-t-il des restrictions concernant le stockage, la mise en attente ou les horaires d’enlèvement ?

Les équipes doivent également prendre en compte d’autres éléments que le site lui-même. Quels aéroports ou quelles liaisons aériennes desservent cet endroit ? Que se passe-t-il si la voie principale est indisponible ? Y a-t-il des postes-frontières ou des formalités douanières à respecter ? Existe-t-il des jours fériés locaux ou des facteurs géographiques susceptibles d’influencer les délais ?

Même un site présentant de solides performances cliniques peut néanmoins présenter un risque opérationnel si ces questions ne sont pas prises en compte.

Lorraine: C’est exactement cela. De plus, dans le cadre des programmes transfrontaliers, les exigences en matière de documentation revêtent une importance particulière. Les équipes doivent comprendre ce qui est exigé non seulement par une agence ou un pays donné, mais aussi par chacune des juridictions concernées par le transport du matériel.

Si un site s’inscrit dans le cadre d’une future stratégie internationale, ces exigences doivent être abordées dès le début. Sinon, l’équipe risque de choisir des sites dont la gestion s’avérera difficile par la suite.

Dominic: Je m’interrogerais également sur la nécessité pour le site d’effectuer des étapes de manipulation critiques, notamment la cryoconservation ou la décongélation. Si plusieurs sites effectuent ces étapes de manière différente, cela peut introduire une variabilité dans le processus. Cela peut être gérable au début, mais cela devient plus difficile à mesure que le programme prend de l’ampleur.

Quel modèle de gouvernance permet d’éviter que les décisions relatives à la chaîne d’approvisionnement ne soient fragmentées ?

Lorraine: Il faut qu’il y ait une responsabilité clairement définie pour l’ensemble du processus, de bout en bout. Cela ne signifie pas qu’une seule personne prenne toutes les décisions, mais que quelqu’un doive veiller à ce que tous les éléments s’imbriquent les uns dans les autres.

Les équipes chargées des aspects réglementaires, cliniques, de la qualité, de la logistique, de la fabrication et des activités commerciales peuvent chacune être responsables d’une partie du processus. Le risque est que chaque fonction cherche à optimiser ses propres étapes clés sans en mesurer l’impact en aval. La gouvernance devrait mettre en place un espace de concertation permettant de mettre en évidence ces compromis.

Gwen: Je vous recommanderais de procéder à un examen périodique et interfonctionnel de l’état de préparation de la chaîne d’approvisionnement, en particulier à l’approche de transitions majeures dans le cadre du programme. Cet examen devrait porter sur les changements de site, les modifications d’itinéraires, les décisions en matière d’emballage, les délais de qualification, l’état d’avancement de la documentation et les implications en termes de préparation commerciale.

Cela n’a pas besoin d’être trop compliqué. Mais cela devrait susciter les discussions nécessaires avant que les décisions ne deviennent urgentes.

Dominic: J’ajouterais que, pour les décisions techniques telles que la cryoconservation, la gouvernance devrait inclure des personnes maîtrisant la biologie, le processus, le modèle clinique et la logistique. Si l’une de ces perspectives venait à manquer, l’équipe risquerait de négliger une contrainte importante.

L’objectif n’est pas de ralentir la prise de décision, mais de s’assurer que les décisions sont prises en tenant suffisamment compte du contexte.

Que se passe-t-il lorsqu’une équipe se rend compte trop tard que sa stratégie en matière de chaîne d’approvisionnement est fragile ?

Gwen : La première chose à faire est de cesser de se livrer à des conjectures et d’évaluer les lacunes réelles. Les équipes perdent souvent davantage de temps à essayer de remédier rapidement au problème sans en comprendre la cause profonde.

Le problème vient-il de la ligne de production ? De l’emballage ? De la capacité de traitement du site ? De la documentation ? De la stratégie de qualification ? Du calendrier ? Une fois que l’équipe a identifié l’origine du problème, elle peut déterminer ce qu’il convient de traiter en priorité.

Lorraine: D’un point de vue réglementaire, l’équipe doit déterminer quels sont les éléments justificatifs existants et ceux qui font défaut. Si une décision a été prise antérieurement mais n’a pas été consignée, l’équipe peut-elle reconstituer le raisonnement à partir des éléments disponibles ? Dans le cas contraire, quels travaux supplémentaires sont nécessaires ?

Il est également important d’établir des priorités en fonction du risque. Toutes les lacunes n’ont pas le même impact réglementaire ou opérationnel. L’équipe doit se concentrer en priorité sur les problèmes qui affectent la qualité des produits, la sécurité des patients, la comparabilité ou la capacité à démontrer la maîtrise des processus.

Dominic: Si le problème est lié à la cryoconservation ou à la manipulation des échantillons, l’équipe doit déterminer s’il s’agit d’une lacune opérationnelle, d’une lacune biologique, ou des deux. Si une modification du processus s’avère nécessaire, quelles données viendront l’étayer ? Comment la comparabilité sera-t-elle évaluée ? Quels contrôles faut-il mettre en place ? Plus tôt l’équipe transformera le problème en un plan structuré, mieux ce sera.

Quelle est la conversation que les équipes CGT devraient avoir plus tôt qu’elles ne le font habituellement ?

Dominic: Les équipes devraient se demander : « Que se passera-t-il si notre premier modèle fonctionne sur le plan clinique, mais ne peut pas être déployé à grande échelle sur le plan opérationnel ? »

Il s’agit là d’un risque très courant. Un succès clinique précoce peut créer une dynamique, mais il peut également mettre en évidence les limites du modèle opérationnel initial. Si l’équipe n’a pas anticipé la question de l’évolutivité, ce succès peut en réalité devenir une source de pression.

Gwen: Je me demanderais : « Qu’est-ce que nos futurs moi souhaiteraient que nous ayons documenté, testé ou validé plus tôt ? »

Cette question aide les équipes à voir plus loin que l’étape actuelle sans pour autant leur imposer de tout résoudre immédiatement.

Lorraine: Ma question serait la suivante : « Pourrons-nous expliquer clairement cette décision dans deux ans ? »

Si la réponse est non, l’équipe devrait alors documenter davantage, mieux coordonner ses efforts ou évaluer cette décision avec plus de soin.

La leçon la plus importante : il faut se doter d’une marge de manœuvre avant d’en avoir besoin

Pour les développeurs de thérapies cellulaires et génétiques (CGT), une stratégie précoce en matière de chaîne d’approvisionnement ne consiste pas à figer toutes les décisions avant que le programme n’atteigne la phase clinique. Il s’agit plutôt de déterminer quelles décisions pourraient constituer un frein au programme par la suite et de rassembler suffisamment de données pour préserver une certaine flexibilité.

Cela implique notamment de mettre à l’épreuve les hypothèses relatives aux matières premières, d’évaluer la cryoconservation avant que cela ne devienne urgent, d’intégrer la logistique dans l’étude de faisabilité du site, de planifier les délais de qualification des expéditions, de documenter la justification de ces choix et de mettre en place une gouvernance qui relie les partenaires cliniques, réglementaires, de qualité, de fabrication, de logistique, commerciaux et externes.

Ce webinaire a démontré que la préparation réglementaire doit être mise en place dès le début. L’enseignement opérationnel plus profond qui en découle est que la flexibilité doit elle aussi être mise en place dès le début. Les équipes qui posent les bonnes questions plus tôt sont mieux à même de s’adapter à mesure que la science, l’échelle, les sites et les attentes réglementaires évoluent.

Nous tenons à remercier sincèrement Gwen, Dominic et Lorraine d’avoir pris le temps de partager leurs réflexions et leurs points de vue avec nous. Vous pouvez visionner le webinaire à la demande intitulé « Évitez les retards dans les programmes de thérapies innovantes grâce à une stratégie précoce en matière de chaîne d’approvisionnement,» pour écouter la table ronde originale qui a donné lieu à cette discussion complémentaire.