Preguntas y respuestas con expertos: Profundizando en la estrategia inicial de la cadena de suministro para los programas de CGT

Los desarrolladores de terapias avanzadas casi nunca pueden permitirse el lujo de elegir el momento perfecto. Los programas suelen avanzar hacia el siguiente hito con recursos limitados, datos que van cambiando en tiempo real y la presión de tener que tomar decisiones antes de que se entiendan del todo todas las variables.

Esa realidad fue el tema central del reciente seminario web «Evita retrasos en los programas de terapias avanzadas con una estrategia temprana de la cadena de suministro», en el que los ponentes hablaron de cómo las decisiones tempranas sobre logística, crioconservación, embalaje, preparación de las instalaciones, documentación y coordinación entre departamentos pueden influir en todo lo que viene después. Pero darte cuenta de que la estrategia de la cadena de suministro debe empezar antes es solo el primer paso. La pregunta más difícil es qué deben hacer realmente los equipos al darse cuenta de esto, sobre todo cuando tienen que encontrar el equilibrio entre la rapidez, el presupuesto y la incertidumbre que conlleva el desarrollo inicial.

Tras el seminario web, seguimos charlando con Gwendolyn Erskine, directora sénior de Servicios de Consultoría de Cryoport Systems; Dominic Clarke, director científico adjunto de Cryoport Systems y vicepresidente de Operaciones Técnicas de IntegriCell®; y Lorraine Hicks, una experta del sector con amplia experiencia en el apoyo a programas de terapia celular y génica en los distintos procesos regulatorios a nivel mundial.

El debate fue más allá de si los equipos deberían empezar antes y se centró en cómo tomar mejores decisiones cuando el programa aún está en fase de desarrollo.

Si un equipo de CGT acepta que hay que empezar antes con la planificación de la cadena de suministro, ¿qué deberían hacer primero?

Gwen: Lo primero no es lanzarte directamente a un plan de cualificación completo. Se trata de identificar las decisiones que ya se están tomando, aunque el equipo aún no las considere decisiones relacionadas con la cadena de suministro.

La elección de la ubicación, los horarios de recogida, la gestión de la mercancía, las hipótesis sobre el embalaje, los modelos de mensajería, las expectativas aduaneras, los requisitos de temperatura, la estrategia de almacenamiento… Todas esas son decisiones que pueden generar limitaciones más adelante. Yo empezaría preguntándome: «¿Cuál de estas decisiones podría resultar difícil o cara de cambiar más adelante?»

A partir de ahí, los equipos pueden establecer prioridades. No todo requiere el mismo nivel de rigor en la Fase I. Pero si una decisión puede afectar a la calidad del producto, a los requisitos normativos, a la escalabilidad comercial o al acceso de los pacientes, merece que se le preste atención desde el principio.

Lorraine: Yo empezaría por la documentación. Puede que suene básico, pero a menudo es ahí donde empiezan las mayores lagunas. Los equipos en sus primeras etapas toman decisiones rápidamente, y la lógica que hay detrás de esas decisiones puede quedar plasmada en reuniones, correos electrónicos o en la memoria de cada uno.

Si quieres prepararte para cumplir con la normativa, tienes que ir documentando los fundamentos a medida que avanza el programa. ¿Por qué se eligió ese emplazamiento? ¿Por qué se consideró aceptable un modelo con material fresco? ¿Por qué se optó por esa configuración de embalaje? ¿Qué supuestos se partieron y qué haría que el equipo los revisara?

Esos detalles pasan a formar parte de la historia del desarrollo. Si no se va registrando la historia a medida que ocurre, luego resulta más difícil defenderla.

Dominic: Desde mi punto de vista, el primer paso es identificar qué decisiones podrían afectar a las propiedades biológicas del producto o de la materia prima. La crioconservación es un buen ejemplo. Aunque se suele considerar una solución logística, también puede afectar a las características del material.

Si existe alguna posibilidad razonable de que el programa pueda necesitar criopreservación en el futuro, los equipos deberían darse cuenta de ello cuanto antes. Aunque no hace falta ponerlo en práctica de inmediato, deben entender no solo qué datos se necesitarán al final para respaldar una estrategia basada en material de partida fresco o criopreservado, sino también qué datos puede que haya que generar de forma proactiva antes de que los pacientes acudan a la clínica para mantener ambas opciones.

¿Cómo deberían decidir los equipos qué cosas hay que atender ya y cuáles pueden esperar?

Gwen: Me gusta planteármelo en términos de reversibilidad. Algunas decisiones son relativamente fáciles de cambiar. Otras, en cambio, quedan integradas en el modelo clínico, el conjunto de datos, la red de centros o la estrategia regulatoria.

Si una decisión es fácil de revertir y no afecta a la calidad, a la programación de citas de los pacientes, a la gestión de los productos ni a la futura homologación, puede que no requiera una gran inversión inicial. Pero si cambiar esa decisión más adelante implicara nuevos estudios, volver a formar al personal de los centros, justificarla ante las autoridades reguladoras o adoptar un modelo comercial diferente, entonces hay que hablarlo desde el principio.

Ahí es donde los equipos pueden evitar complicar demasiado las cosas. La pregunta no es: «¿Podemos dejar todo definitivo ya?». La pregunta es: «¿Qué decisiones necesitan estar lo suficientemente bien fundamentadas para que no nos quedemos sin margen de maniobra más adelante?».

Dominic: En cuanto a la crioconservación, me pregunto: si ahora nos mantenemos en buen estado, ¿qué tendría que darse para que ese modelo funcionara en la siguiente fase? ¿Y qué haría que fallara?

Si la respuesta es: «Funciona siempre y cuando tengamos un número reducido de emplazamientos, una programación predecible, plazos de transporte cortos y que no haya retrasos importantes», entonces el equipo tiene que ser sincero y plantearse si eso refleja cómo será el programa en el futuro.

No te conviene esperar a que el modelo nuevo se estropee para darte cuenta de que hay una alternativa. Ahí es donde los programas pierden tiempo.

Lorraine: Yo también tendría en cuenta lo que los organismos reguladores podrían llegar a esperar que el equipo explicara. Si una decisión afecta a la comparabilidad, la cadena de custodia, la cadena de condiciones, la calidad del producto o el control de procesos, no debería considerarse algo informal.

Que sea «adecuado para la fase» no significa que no esté documentado. Aunque el nivel de evidencia cambie con el tiempo, la justificación debería quedar clara desde el principio.

¿Cómo sería un conjunto de pruebas «mínimo viable» sobre la cadena de suministro en las primeras fases de desarrollo?

Lorraine: En las primeras fases de desarrollo, el dossier de pruebas no tiene por qué parecerse a un expediente comercial. Pero sí debería demostrar que el equipo está trabajando de forma reflexiva.

Como mínimo, me gustaría ver los fundamentos de la decisión, los riesgos conocidos, las hipótesis en las que se basa y los factores que harían que el equipo se lo replanteara. Por ejemplo, si el equipo está utilizando material nuevo, ¿qué supuestos respaldan esa decisión? ¿Se basa en la distancia, el tiempo, la estabilidad del producto, la capacidad de la planta o el calendario de fabricación? ¿Qué pasaría si el programa se ampliara a otras plantas o se trasladara al extranjero?

El dossier de pruebas debería demostrar que el equipo conoce la situación actual y tiene un plan para mejorarla.

Gwen: En cuanto a la logística y el embalaje, los primeros pasos podrían incluir una evaluación de los riesgos de envío, una visión clara de las rutas propuestas, conocer bien las capacidades de las instalaciones y un plan sobre cuándo habrá que hacer estudios de rutas o calificaciones formales.

No hace falta que sea demasiado complejo, pero sí que esté bien organizado. Los equipos deben saber qué se ha evaluado, qué aún no se ha evaluado y cuándo habrá que subsanar esas carencias.

Dominic: En cuanto a la crioconservación, un paquete de pruebas iniciales podría incluir datos de desarrollo que muestren cómo responde el material a la congelación y la descongelación, qué características se están controlando y cómo se compara el material crioconservado con el fresco.

Aunque el programa siga adelante con material nuevo, esa información puede ser muy útil. Le da al equipo un plan B y reduce el riesgo de tener que empezar de cero si cambia el modelo operativo.

¿Cuáles son las señales de que lo que antes era «adecuado para la fase» se ha convertido en «insuficiente»?

Gwen: Una señal de alerta es cuando los equipos no pueden explicar el plazo necesario para la siguiente fase del trabajo. Si un equipo dice: «Ya lo concretaremos más adelante», pero nadie sabe cuánto tiempo llevará el desarrollo del protocolo, las aprobaciones, la ejecución, la elaboración de informes o la revisión de calidad, eso es un problema.

Otra señal de alerta es cuando el equipo se basa en un único envío que ha salido bien o en un envío de prueba como prueba de que el modelo está listo. Que un envío llegue bien no es lo mismo que tener un proceso validado, repetible y documentado.

Lorraine: Yo añadiría que el proyecto se queda a medias cuando las decisiones se toman sin que haya alguien que se haga cargo claramente. Si nadie se hace cargo de la justificación, de la documentación ni del conjunto de pruebas, aparecerán lagunas.

Al principio del desarrollo, la falta de formalidad puede parecer eficiente. Pero a medida que el programa avanza, esa falta de formalidad puede convertirse en un lastre.

Dominic: Otra señal de alerta es cuando el equipo da por hecho que, como la congelación es técnicamente posible, se puede añadir más adelante sin que suponga un gran problema.

La cuestión no es simplemente si las células se pueden criopreservar. La cuestión es qué efectos tiene la congelación en el material, cómo se controla ese proceso y qué datos se necesitan para respaldar el cambio. Si no se han abordado esas cuestiones, puede que la estrategia no esté lo suficientemente bien fundamentada.

¿Cómo deberían los equipos poner a prueba una estrategia basada en material fresco sin comprometerse con la crioconservación demasiado pronto?

Dominic: El equipo debería empezar por definir los límites operativos del nuevo modelo. ¿Cuál es el tiempo máximo aceptable desde la recogida hasta el procesamiento o la administración? ¿Cuánta variabilidad puede tolerar el material? ¿Qué pasa si se retrasa un vuelo, un mensajero pierde una conexión o cambia una franja horaria de fabricación?

A continuación, el equipo debería simular qué pasa a medida que el programa se amplía. Añade más centros. Añade distancias más largas. Añade fines de semana, días festivos, fenómenos meteorológicos, fronteras, aduanas y la variabilidad en la programación de citas de los pacientes. Si el modelo sigue funcionando, esa información te resultará útil. Si falla, es mejor darse cuenta pronto.

Hacer pruebas de presión por primera vez no significa que el equipo tenga que pasar a la crioconservación de inmediato. Significa que el equipo entiende el riesgo y puede tomar una decisión con conocimiento de causa.

Gwen: Desde el punto de vista logístico, me gustaría que se evaluaran las rutas y los traspasos reales. Una ruta puede parecer viable sobre el papel, pero su ejecución en la práctica puede depender de la disponibilidad de los transportistas, las restricciones aeroportuarias, las limitaciones relacionadas con el hielo seco o el nitrógeno líquido, los trámites aduaneros o los horarios de funcionamiento de las instalaciones. Hay un montón de factores que pueden influir en los resultados reales y que no siempre se ven hasta que el producto de verdad se mueve en situaciones reales.

Por eso es tan útil hacer evaluaciones de riesgos de lanzamiento desde el principio. Ayudan a los equipos a identificar en qué aspectos el modelo es sólido y en cuáles puede ser más vulnerable.

Lorraine: Estoy de acuerdo y añadiría que lo importante es documentar el análisis. Si el equipo decide seguir adelante con material nuevo, los motivos deben quedar claros. Si el equipo decide desarrollar una opción de crioconservación en paralelo, esos motivos también deben quedar claros.

Lo importante es que la decisión sea deliberada y no algo que se da por sentado.

¿Qué más debería incluir la viabilidad de un centro, aparte de la capacidad clínica?

Gwen: La viabilidad del emplazamiento debería incluir una evaluación de la preparación logística. ¿Puede el emplazamiento recibir los sistemas de envío necesarios? ¿Puede preparar los envíos salientes? ¿Dispone de personal cualificado cuando hay que mover los envíos? ¿Puede manejar hielo seco o nitrógeno líquido, si procede? ¿Hay restricciones relacionadas con el almacenamiento, la preparación o los horarios de recogida?

Los equipos también deberían tener en cuenta otros aspectos más allá del propio emplazamiento. ¿Qué aeropuertos o rutas de las compañías aéreas dan servicio a esa ubicación? ¿Qué pasa si la vía principal no está disponible? ¿Hay pasos fronterizos o requisitos aduaneros? ¿Hay días festivos locales o factores geográficos que puedan afectar a los plazos?

Un centro con buenos resultados clínicos puede seguir planteando un riesgo operativo si no se abordan estas cuestiones.

Lorraine: Exacto. Además, en los programas transfronterizos, los requisitos de documentación cobran especial importancia. Los equipos tienen que saber qué se exige no solo por parte de una agencia o un país, sino de todas las jurisdicciones implicadas en el traslado del material.

Si una sede forma parte de una futura estrategia internacional, esos requisitos deberían discutirse desde el principio. Si no, el equipo podría acabar eligiendo sedes que luego resulten difíciles de gestionar.

Dominic: Yo también me plantearía si al centro se le pide que realice algún paso crítico de manipulación, como la crioconservación o la descongelación. Si varios centros llevan a cabo esos pasos de forma diferente, puede aparecer variabilidad en el proceso. Al principio puede que sea fácil de gestionar, pero se vuelve más complicado a medida que el programa va madurando.

¿Qué modelo de gobernanza ayuda a evitar que las decisiones sobre la cadena de suministro se fragmenten?

Lorraine: Tiene que haber una responsabilidad clara sobre todo el proceso de principio a fin. Eso no significa que una sola persona tome todas las decisiones, pero alguien tiene que encargarse de que todas las piezas encajen.

Los equipos de regulación, clínicos, de calidad, de logística, de fabricación y comerciales pueden encargarse cada uno de una parte del proceso. El riesgo es que cada departamento se centre en optimizar su propio hito sin tener en cuenta el impacto que eso tiene en las fases posteriores. La gobernanza debería crear un espacio donde se puedan ver esas compensaciones.

Gwen: Yo recomendaría hacer una revisión periódica de la preparación de la cadena de suministro con la participación de todos los departamentos, sobre todo ahora que el programa se acerca a cambios importantes. Esa revisión debería tener en cuenta los cambios en las instalaciones, los cambios de ruta, las decisiones sobre el embalaje, los plazos de homologación, el estado de la documentación y las implicaciones para la preparación comercial.

No tiene por qué ser demasiado complicado. Pero debería dar pie a las conversaciones adecuadas antes de que las decisiones se vuelvan urgentes.

Dominic: Yo añadiría que, para decisiones técnicas como la crioconservación, en la toma de decisiones deberían participar personas que entiendan de biología, del proceso, del modelo clínico y de la logística. Si falta alguna de esas perspectivas, el equipo podría pasar por alto una limitación importante.

El objetivo no es ralentizar la toma de decisiones. Es asegurarse de que las decisiones se tomen con suficiente contexto.

¿Qué pasa cuando un equipo se da cuenta demasiado tarde de que su estrategia de cadena de suministro es frágil?

Gwen: Lo primero es dejar de hacer conjeturas y evaluar cuáles son las carencias reales. A menudo, los equipos pierden más tiempo intentando arreglar el problema rápidamente sin entender cuál es la causa principal.

¿El problema está en la línea de producción? ¿En el embalaje? ¿En la capacidad de gestión de la planta? ¿En la documentación? ¿En la estrategia de homologación? ¿En los plazos? Una vez que el equipo sepa dónde está el problema, podrá decidir qué hay que abordar primero.

Lorraine: Desde el punto de vista normativo, el equipo debería identificar qué fundamentos existen y cuáles faltan. Si se tomó una decisión anteriormente pero no se documentó, ¿puede el equipo reconstruir los fundamentos con las pruebas disponibles? Si no es así, ¿qué trabajo adicional hay que hacer?

También es importante establecer prioridades en función del riesgo. No todas las deficiencias tienen el mismo impacto normativo u operativo. El equipo debería centrarse primero en los problemas que afectan a la calidad del producto, la seguridad de los pacientes, la comparabilidad o la capacidad de demostrar el control.

Dominic: Si el problema tiene que ver con la crioconservación o la manipulación de materiales, el equipo tiene que averiguar si se trata de una deficiencia operativa, una deficiencia biológica o ambas cosas. Si hay que cambiar el proceso, ¿qué datos lo respaldarán? ¿Cómo se evaluará la comparabilidad? ¿Qué controles hay que añadir? Cuanto antes convierta el equipo el problema en un plan estructurado, mejor.

¿Qué conversación deberían tener los equipos de CGT antes de lo que suelen hacerlo?

Dominic: Los equipos deberían preguntarse: «¿Qué pasa si nuestro modelo inicial funciona clínicamente pero no se puede ampliar a nivel operativo?»

Ese es un riesgo muy habitual. El éxito clínico inicial puede dar un impulso, pero también puede poner de manifiesto los límites del modelo operativo original. Si el equipo no ha pensado en la escalabilidad, el éxito puede llegar a generar presión.

Gwen: Yo preguntaría: «¿Qué desearían nuestros yo del futuro que hubiéramos documentado, probado o verificado antes?»

Esa pregunta ayuda a los equipos a pensar más allá del hito actual sin que tengan que resolverlo todo de inmediato.

Lorraine: Mi pregunta sería: «¿Podremos explicar esta decisión con claridad dentro de dos años?»

Si la respuesta es no, entonces el equipo debería documentar mejor, coordinarse más o evaluar la decisión con más cuidado.

La lección más importante: la flexibilidad se crea antes de que se necesite

Para los desarrolladores de CGT, la estrategia temprana de la cadena de suministro no consiste en cerrar todas las decisiones antes de que el programa llegue a la fase clínica. Se trata de entender qué decisiones podrían limitar el programa más adelante y de reunir pruebas suficientes para mantener la flexibilidad.

Esto incluye poner a prueba las hipótesis sobre el material fresco, evaluar la crioconservación antes de que se convierta en algo urgente, tener en cuenta la logística a la hora de valorar la viabilidad de las instalaciones, planificar los plazos para la homologación del transporte, documentar los fundamentos y crear un marco de gestión que conecte a los socios clínicos, reguladores, de calidad, de fabricación, de logística, comerciales y externos.

En el seminario web se defendió que la preparación normativa hay que irla forjando desde el principio. La lección operativa más profunda es que la flexibilidad también hay que irla forjando desde el principio. Los equipos que se plantean mejores preguntas cuanto antes están mejor preparados para adaptarse a medida que evolucionan la ciencia, la escala, los centros de ensayo y las expectativas normativas.

Muchas gracias a Gwen, Dominic y Lorraine por dedicar su tiempo a compartir sus opiniones y puntos de vista con nosotros. Puedes ver el seminario web bajo demanda, « Evita retrasos en los programas de terapias avanzadas con una estrategia temprana para la cadena de suministro,» para escuchar el debate original que dio lugar a esta conversación posterior.