専門家によるQ&A：標準化は、拡張可能で費用対効果の高いCGTプログラム構築のボトルネックか、ブレークスルーか？
細胞・遺伝子治療（CGT）企業は、マイルストーンを早期に達成しながら、より多くのことをしなければならないというプレッシャーに常にさらされている。製造可能性を実証する。薬事規制への対応拡張性と患者アクセスのための設計。そして、これらすべてを、より限られたリソースと、ますますアグレッシブになっていくスケジュールの中で行うのです。当社の 最近のパネルディスカッションこのパネルディスカッションでは、ドン・フィンク博士（ダークホース・コンサルティング・グループ）、オードリー・グリーンバーグ氏（メイヨー・ベンチャー・パートナーズ）、ドミニク・クラーク博士（クライオポート・システムズ）、カーティス・カーライル氏（カバレッタ・バイオ）の各氏から幅広い視点からの意見をいただいた。
イノベーションと同様に工業化にも注力
CGTにおける初期の臨床的成功は、常に検証のように感じられるが、このような初期の成功は、製造プロセスや治療プログラムを工業化するための実現可能性とは切り離されていることが多い。画期的な生物学の進歩を、規制当局の監視に耐え、患者のアクセスをサポートする経済性を備えた、常に同じ方法で製造できる物質的な臨床製品に変換することは、多くのプログラムが挫折するところである。個別化医療は複雑であり、あるプログラムの科学は基本的に健全であっても、運営上の先見性がなければ、初期段階での成功は、コストのかかるリセットや投資家の疲労とともに、後期段階のボトルネックにつながりかねない。
「最大の盲点は、科学がストーリーを運んでくれると思い込んでいることです。そうではないのです」とオードリー・グリーンバーグは言い、真のリスクは「翻訳に失敗し、魅力的なメカニズムを再現性のある規制対応可能な製品に変換できないこと」であると強調した。オードリー・グリーンバーグは、その解決策は技術的なものと同様に文化的なものであると主張し、開発者に次のように助言した。後付けではなく、比較可能性と工程管理を念頭に置いて設計すること」。
早期に確立されたプログラム上のマイルストーンが、その後に続くべき製造能力、分析、文書化を上回るものであれば、実際にオペレーション上のリスクを増大させる可能性がある。警告は明確だ。CGTに含まれる様々な製品タイプや適応症の中で、過小評価されたリスクを “一つ “特定するのは難しい」とドン・フィンクは指摘する。「一般的な意味では、初期の臨床成功が後期臨床開発に移行するための製造準備状態に与える影響を十分に考慮しなかったことが、共通の欠点と言えるかもしれません」。
オードリーは、「強力なトランスレーショナル・オペレーション・プランは、将来の資金消費や規制のリセットに備える最高の保険です」と付け加え、ドンもこれに同意して、イノベーターは「臨床開発の継続性を維持するために、どのようなプロセス変更を導入する必要があるのか（そしてそのタイミングは）」といった質問を熟考すべきだと提案した。必要に迫られてからキャッチアップするのではなく、将来を見越して万が一に備えて計画を立てることです」。
ヒンジポイントは、出発材料選択の戦略的アプローチに隠されていることが多い。新鮮な白血球を使用することは、小規模で扱う場合には単純に感じるかもしれないが、施設や地域を拡大した瞬間に構造的な制限となる。ドミニク・クラークが言うように、「新鮮な白血球の使用に頼ることは、スケーラブルな解決策ではありません。このアプローチは、ワークフローに脆弱性や亀裂をもたらします。オペレーションのボトルネック、製品のばらつき、規制当局への暴露を最小限に抑えるためには、標準化された凍結保存を含む検証されたワークフローを導入する必要があります。
カーティス・カーライルは、スポンサー側からの運用実態は単純明快であることを強調し、「プロセスは設計上柔軟でなければならず、サイト間で切れ目のないデータとID管理が必要だ」と指摘した。そうでなければ、スループットが増大するにつれて、成功は混雑とばらつきに変わってしまう」。
工業化は、下流の活動であると同時に、設計原則でもある。製造、品質、データのリーダーシップを早期に確立し、臨床開発をサポートするために必要なプロセス変更を積極的に計画し、標準化された凍結保存ワークフローを早い段階で採用することで回避可能なばらつきを排除することで、自然と持続的な勢いが生まれる。さらに、この勢いは、比較可能性の実証に成功することによって支えられ、規制当局の信頼を強化し、プレッシャーにひびかないスケールアップへの道筋を築くことになる。
スケーラビリティとライフサイクル・プランニングは、思っているよりも早く始めるべき
製造規模の拡大が長期的な目標であるならば、一貫性と経済性が試されることになる。CGTにおけるスケーラビリティは、より多くの製品を生産することを意味するが、同時に、前例の蓄積に起因する規制当局の期待に応えつつ、予測可能性の要素と、支払者が受け入れるコストプロファイルを必要とする。成功するプログラムとは、スケーラビリティとライフサイクル管理を初日から第一次制約として扱い、製品承認後にボルトで固定するのではなく、全体的なIND戦略に意図的に組み込むものである。
オードリーは、スケーラビリティを3つのベクトルからなるアライメント問題として捉え直した。「スケーラビリティとは、単に多くのバッチを生産することではなく、規制当局や支払者の目を気にしながら、安定的かつ経済的に生産することです。私にとって、スケーラビリティとは生物学、工学、財務の交差点なのです」。具体的には、これら3つのベクトルは積極的な連携を必要とする。「プロセスの予測可能性（process predictability）には、収率、生存率、サイクルタイムが必要である。データの完全性は、チェーン全体にわたるトレーサビリティとリアルタイムの分析を必要とする。 経済論理は、アクセスをサポートする原価の軌道を必要とする。
しかし、整合性をとるには、製品ライフサイクルの見通しを立てる必要がある。オードリーは、「ライフサイクル計画を承認後の問題として扱うのをやめる必要があります。最も洗練されたCGT企業は、INDと並行してライフサイクルモデルを構築し、どこで比較可能性データが必要になるのか、デジタルシステムはそれをどのように取り込むのか、製造変更はどのように正当化されるのかをマッピングしています。その先見性は実を結ぶ。承認後の変更に費用がかかるのは、柔軟性のための基礎が早期に構築されていなかったからである。規制当局への提出書類に適応性を組み込んでおくこと。将来のイノベーションを事前に交渉することだと考えてください。
ドンはこれに同意し、安全性と有効性を毎回再検討することなく、承認後の技術革新を可能にする実用的なメカニズムを提案した。「製造上の変更を導入する必要性を予測した上で、事前に計画された方法で承認後の変更を導入するのに必要な柔軟性を有する商業的プロセスで認可を受けることだ」。
製品の保存戦略は、そのライフサイクル・デザインの一部である。ドミニクは、スケーラビリティを直接凍結保存に結びつけ、「凍結保存は、柔軟なスケジューリングと集中的な品質監視を可能にしながら、細胞の完全性と機能性を維持する、管理され、検証されたアプローチを提供します」と語った。
また、凍結保存のような将来的な戦略が最初の計画や最初の承認申請に含まれていない場合、Donは、物事がどのように変化するかを積極的に予測し、プログラムの規模が拡大するにつれて、現実のニーズによって促されるプログラムのシフトを管理するための戦略を組み込むことの力を指摘した。「また、BLA/MAA審査中に製造変更比較可能性プロトコルを評価し、認可時に承認されるようにし、追加の臨床評価を必要とせずに変更前後の比較可能性が達成される可能性を最大化するような規制当局との合意を得ること」と彼は推奨した。
カーティスが強調したのは、規模を考慮した計画を立てるということは、現在地と今後の計画地の両方を考慮に入れるということだ。「運営上、スポンサーは適切なサイズのシステムから恩恵を受ける。第I相ではリーンなシステムですが、施設や処理量が増加した場合には、大規模な再検証なしに拡張できるように設計されています。例えば、電子バッチ記録と事前に計画された比較可能性の経路は、スピードとコントロールの両方を同時に維持する。
最も強固な前進のためには、開発者はINDの初期段階において、スケーラビリティとライフサイクル管理を譲れない設計制約として扱う必要がある。プロセスの予測可能性、事前に承認された比較プロトコール、経済的なCOGの軌道（重要な出発物質の標準化された凍結保存を含む）を考慮した、将来の状態に対する効果的な計画は、選択肢をオープンにし、プログラムが成長しても柔軟性を維持する。
パフォーマンスとコンプライアンスの乗数としての統合
バイオファーマ全般において、特に自家療法を含むCGTにおいて、断片化は規模の敵である。採取、凍結保存、製造サポート、ロジスティクス、データ、文書化などにわたる断片的なアプローチは、ばらつきやタイムラインの遅れ（そして最終的にはコスト増）といった障害を生み出す。統合されたアプローチは、バリデーションと比較可能性を単純化する一方で、操作上のノイズを減らす。うまくいけば、プロセス・エンジニアリングを品質と分析に整合させ、共通の言語と統一された基準を通してそれらに対処することができる。
オードリーはこの戦略的効果を簡潔にとらえ、「統合はこの業界の静かなスーパーパワーです。採取から凍結保存、配送に至るまで、うまく統合されたチェーンは、ばらつきを減らし、検証を簡素化し、比較可能性の検証を加速させます」。
規制当局にとっても、統合は信頼を高めるとカーティスは指摘する。「データの流れが継続的で監査可能であるため、統合は信頼性を高める。スポンサーにとっては、業務上の負担が軽減され、燃焼率が下がります。真の統合とは、プロセス・エンジニアから品質管理責任者に至るまで、すべての機能が共通の言語を話すことを意味します。
運用レベルでは、ドミニク氏は統合コールドチェーン・プログラムについて、終末を念頭において開始される調和されたシステムであり、凍結保存、パッケージング、ラベリング、およびサイト間での取り扱いに関する標準化されたSOP、検証された機器、冗長性と不測の事態に備えた緊密に調整されたロジスティクス、グローバルに通用する調和された文書化、これらすべてが、すべての関係者から得られたデータを単一のダッシュボードに統合するデジタル・プラットフォームによってサポートされる、と説明した。温度、場所、状態、Chain of Compliance全体にわたる継続的モニタリング は、知名度と行動の土台となるものである。
スポンサーはその影響を直接感じることができる。「統合された実行は、リスクの高いハンドオフや曖昧さを取り除き、よりクリーンな監査証跡と迅速な問題解決に直結します。その結果、逸脱が減少し、比較可能性の説明が強化されるとともに、総管理コストが削減されるのです」。
結局のところ、統合は戦力増強につながる。バリュー・チェーン全体にわたって統一基準を確立し、断片的なベンダー・ネットワークを可能な限り単一ベンダー関係に統一することで、拡張可能な予測可能性がもたらされる。
標準化された凍結保存はばらつきを減らし、規模を拡大する
白血球由来の出発物質の凍結保存は、意図的かつ標準化された方法で行えば、科学がスケーラブルになるところである。この重要な出発材料は、自家CGTのワークフローの中で最もデリケートな領域の一つであり、新鮮な白血球採取は、理想的には採取から48時間以内という非常にタイトな時間内に処理され、製造される必要があるからである。このことは、採取された材料の移動のロジスティックスから、採取の窓と製造枠の空き状況を一致させるために必要な時間的制約や調整に至るまで、プロセス全体に多くの課題をもたらす。凍結保存は、このような一般的な問題の多くに対処し、真のスケーラビリティの達成、特に大規模に行われるグローバルな商業化の達成をしばしば妨げる障害を取り除く。それでも、凍結保存における小さな矛盾が大きな問題に発展することもある。
影響を受けやすい生物学的製剤の取り扱い、製剤化、冷却、融解、保存方法に一貫性と標準化がなければ、生存率と製品の効力は予測不可能になり、比較可能性のパッケージは複雑になり、多施設臨床試験は一貫性のない臨床結果を生み出す危険性が急速に高まる。凍結保存への標準化された自動化されたアプローチは、製品全体の品質を安定させ、製造工程のスケーリングを可能にするために、スポンサーが行うことができる最も活用度の高い決断の一つである。
ドミニクは賭けと解決策を示した。「凍結保存には複数の繊細なパラメータが必要です。これらのパラメータがサイトによって異なる場合、細胞の生存率、効力、機能性といった重要なパラメータが大きく異なる可能性があります。標準化することで、これらの変数が均一に制御され、バッチ間やサイト間の差異を減らすことができます」。
「これは製品の品質と再現性を維持するために不可欠です」とドミニク氏は続けた。「出発材料の処理、凍結保護剤の処方と濃度、制御された冷却プロファイル、超低温保存条件などの重要なパラメータの調和は、解凍後の細胞の生存率、力価、機能的属性における施設間のばらつきを最小限に抑えます。このプロセスは、リスクを一様に低減し、製造と治療成績の予測可能性を高め、規制当局との調整を容易にし、試験間の強固な比較可能性を提供します。
凍結保存は科学とロジスティクスが出会う場所です。標準化された条件下で凍結すれば、生物学的ノイズの主な原因をコントロールすることができます。冷却速度や融解時間のばらつきは、そのまま効力リスクにつながります」。
「標準化とは、施設、試験、時点を超えてリンゴとリンゴを比較できることを意味します。また、比較可能性パッケージが管理されたデータに根ざしているため、規制当局の信頼性も高まります。これは、スポンサーができる最もROIの高い決定の一つです。
ドミニク氏は、「標準化され、自動化された凍結保存のワークフローを導入することは、ばらつきを減らし、手作業や施設特有の処理に関連するリスクを軽減するために不可欠です」と述べた。
スポンサーにとって、運営上のメリットは極めて重要である。カーティスが指摘したように、”凍結保存は採取と製造を切り離し、地域間で予測可能なスケジューリングを可能にし、大規模な自己由来プログラムにおける中心的なリスクである “時間との戦い “を取り除く”。
凍結保存を中核的なCMC設計の決定事項として扱い、早期に標準化・自動化することで、比較可能性を強化しながら力価を安定させ、生存性を維持することができる。これにより、多施設試験やグローバルな商業化に必要な運用の柔軟性が生まれる。
コンバージェンスによるコスト効率の実現
コンプライアンスに妥協することなく効率化を達成するには、再発明を減らし、コンバージェンスのメリットにもっと焦点を当てる必要がある。共通のフレームワークに合意し、すでに実績のあるものを活用し、統合プロバイダーと提携することで、サプライチェーン全体の断片化を減らし、タイムラインと総所有コストの両方を縮小することができる。
オードリーは、「モジュール化できるはずの品質システムの再発明に多くの時間を費やしています。凍結保存、同一性保証、力価試験のための共通のフレームワークは、すべてのスポンサーの時間と費用を節約するでしょう」。
「課題は技術的なことではなく、エゴです。バイオファーマがモノクローナル抗体のために行ったように、このセクターが標準化で協力できれば、CGTを真にグローバルで持続可能なものにできるでしょう」。
ドンはこれに同意し、すでに検証済みのアーキテクチャを採用することの利点を指摘した。「商業的成功を前提とした、製品製造のための広く認知されたフレームワークの開発を追求すること」と彼は勧めた。「CAR-T製剤、組換えモノクローナル抗体や治療用タンパク質、遺伝子導入ベクターのように、同じ種類の製品に容易に適用できる、十分に特徴づけられた製造プロセスが存在する。これらはそれぞれ、規制を遵守した状態で存在している。
「既知の成功した製造工程を採用したり、吟味され確立された工程をより代表するように工程を適応させることで、タイムラインを短縮することができる」とドンは強調した。ドミニクもこれに同意し、統合プロバイダーの運営上の利点を指摘した。「専門知識が組み込まれ、断片化が減り、品質システムが統一され、効率が向上し、すべてが効率とコストの向上につながります」と彼は強調した。
現実的なレベルでは、スポンサーは適切な規模のデジタル投資から始めることができる。「相互運用可能な記録、規律あるSOP、強固な監査証跡…これらはすべて、過剰な出費をすることなくコンプライアンス・リスクを軽減し、処理量の増加に応じてより広範なシステムへときれいに拡張することができます」と彼は付け加えた。
特注のソリューションではなく、コンバージェンスを選択することで、科学が許す限り標準化が可能になる。また、統合プロバイダーと提携することで、技術移転プロセスを短縮し、エンド・ツー・エンドのサプライチェーンを単一の品質管理・文書化システム内にまとめることを検討すべきである。
スタートラインに立ったチームのための実践的ガイダンス
最も耐久性のある開発プログラムは、初日から科学をシステムおよび経済学と連携させている。しかし、これは現実的には何を意味するのだろうか？比較可能性、データの信頼性、支払者が認める成果を実行するための設計。変化のための事前計画。そしてきれいにスケールする運営基盤を構築する。
「規模を拡大するプロセス、規制当局が信頼するデータ、支払者が報いる結果。そして、初日から比較可能性と成果のために構築するという、非常にシンプルなものです」。
「そして、これには重要な決定事項が含まれる。FDAとの合意、特に力価保証に関する合意のタイミングについて、すべて把握しておきたい。
ドミニクは、「可能な限り統合されたソリューションを導入し、バリューチェーン全体の業務を調和させ、合理化すること」と、実行に焦点を当てた。カーティスはこれに基づいて、次のように述べた。第一段階で行うデータ構造、SOP、パートナーの選択は、後々あなたを加速させるか、コストのかかるリセットを強いることになります。
CGTのリーダーシップは、今や新規の科学以上のものを求めている。真の差別化要因は、スケールアップする実証済みのプロセス、規制当局が信頼するデータ、支払者が報いることのできるよく練られた経済性など、運用面での信頼性である。前進するためには、統合されたバリューチェーンと標準化されたステップによって、最初から産業化を設計し、ばらつきに対処する必要がある。オードリーが勝利の構えをとらえたように、「勝利する企業は、”私たちの生物学は機能し、私たちのプロセスはスケールアップし、私たちの経済学は理にかなっている “と言える企業です」。
クライオポート・システムズは、凍結保存の標準化、ワークフローの統合、エンド・ツー・エンドのサプライチェーンの強化をお考えなら、前臨床試験から世界的な商業化までの製品ライフサイクル全体を通じて柔軟性と回復力を備えた設計で、お客様のプログラムを将来にわたってサポートします。
