专家问答：标准化是建立可扩展且具有成本效益的 CGT 计划的瓶颈还是突破口？
细胞和基因治疗（CGT）公司一直面临着压力，需要做得更多，同时更早地实现里程碑。证明可制造性。确保监管准备就绪。设计可扩展性和患者可及性。而完成所有这些工作的资源更加有限，时间安排也越来越紧迫。基于我们的 最近的小组讨论我们从唐-芬克博士（Dark Horse Consulting Group）、奥德丽-格林伯格（Mayo Venture Partners）、多米尼克-克拉克博士（Cryoport Systems）和库尔提斯-卡莱尔（Kurtis Carlisle）（Cabaletta Bio）那里收集到了更多的观点。
既注重创新又注重工业化
CGT 的早期临床成功总让人感觉是一种验证，但这些早期成功往往与您的生产工艺和治疗计划实现产业化的可行性脱节。将突破性的生物学进展转化为实质性的临床产品，使其每次都能以同样的方式持续生产，经得起监管部门的严格审查，并在经济上支持患者使用，这正是许多项目失败的原因所在。个性化医疗是一项复杂的工作，虽然某个项目的科学基础可能很扎实，但如果没有运营方面的远见卓识，早期的成功可能会导致后期的瓶颈，以及代价高昂的重启和投资者疲劳。
“最大的盲点是假定科学能承载故事。但事实并非如此。”Audrey Greenberg 强调，真正的风险在于 “翻译失败（以及）无法将令人信服的机制转化为可重复、可监管的产品”。她认为，问题的解决既是技术问题，也是文化问题，并建议研发人员 “尽早让制造和质量领导层参与进来。在设计时要考虑到可比性和流程控制，而不是事后才考虑。
如果早期确定的计划里程碑超过了后续必须具备的制造能力、分析能力和文档编制能力，那么实际上会增加运营风险。警告是明确的。”Don Fink 指出：”在 CGT 涵盖的各种产品类型和适应症中，很难找出’一个’被低估的风险。”从一般意义上讲，一个共同的缺陷可能是未能充分考虑早期临床成功对生产准备状态的影响，从而影响后期临床开发的进展”。
奥黛丽补充说：”一个强有力的转化运营计划是你能买到的应对未来资本消耗和监管重启的最佳保险单。”唐对此表示赞同，并建议创新者应该思考以下问题：”为了保持临床开发的连续性，需要引入哪些流程变革（及其时机）？对可能发生的情况进行前瞻性规划，而不是在必要时奋起直追”。
铰链点往往隐藏在起始材料选择的战略方法中。在小规模操作时，使用新鲜的白细胞采血可能会感觉比较简单，但一旦在不同地点和地域进行扩展，就会受到结构性限制。正如 Dominic Clarke 所说：”依赖使用新鲜白血球不是一个可扩展的解决方案。这种方法会导致工作流程出现漏洞或裂缝。为了最大限度地减少操作瓶颈、产品变异性和监管风险，应该实施包括标准化低温保存在内的经过验证的工作流程。
库尔提斯-卡莱尔进一步指出，赞助商方面的运营现实是直截了当的，他指出：”流程的设计必须灵活，跨站点的数据和身份控制必须不间断。否则，随着吞吐量的增加，成功就会变成拥堵和多变”。
工业化既是一项设计原则，也是一项下游活动。尽早嵌入制造、质量和数据方面的领导力，积极规划支持临床开发所需的流程变革，并通过在早期阶段采用标准化的低温保存工作流程来消除可避免的变异性，自然会产生持久的动力。此外，成功展示可比性将为这一势头提供支持，从而增强监管机构的信心，并建立一条不会在压力下崩溃的规模化道路。
可扩展性和生命周期规划应比您想象的更早开始
如果实现生产规模是长期目标，那么一致性和经济性就是压力测试。CGT 的可扩展性确实包括生产更多的产品，但它也需要可预测性和支付方可接受的成本，同时还要满足因先例经验积累而不断变化的监管期望。成功的项目都能从一开始就将可扩展性和生命周期管理作为首要制约因素，有意识地将其设计到整体 IND 战略中，而不是在产品获批后才一并考虑。
Audrey 将可扩展性重新定义为一个三维调整问题。她指出：”可扩展性不仅仅是生产更多批次的产品，””而是要在监管机构和付款人的关注下，以一致和经济的方式生产这些产品。在我看来，可扩展性是生物学、工程学和金融学的交叉点。具体来说，这三个载体需要积极主动地协调。”过程可预测性[要求]产量、存活率和周期时间在可控范围内。数据完整性[要求]整个产业链的可追溯性和实时分析。经济逻辑[要求]支持获取的商品成本轨迹”。
然而，实现一致性取决于对产品生命周期的前瞻性。Audrey 敦促团队将规划工作推向上游，他说：”我们不能再把生命周期规划当作批准后的问题。最先进的 CGT 公司正在建立生命周期模型，与他们的 IND 同时进行，规划出他们需要可比性数据的地方、数字系统将如何捕获这些数据，以及如何证明生产变更是合理的。这种先见之明是有回报的。批准后的变更代价高昂，因为没有及早为灵活性打下基础。将适应性纳入您的监管申报；将其视为未来创新的预先谈判。
Don 对此表示赞同，他提出了一种实用的机制，可以在批准后进行创新，而无需每次都对安全性和有效性进行重新论证。”他说：”[我的]意见是：”在获得许可时，商业流程应具备必要的灵活性，以便以预先计划的方式引入批准后的变更，同时预测引入生产变更的必要性。
产品保存策略是生命周期设计的一部分。Dominic 将可扩展性与低温保存直接联系起来，他说：”低温保存提供了一种可控的、经过验证的方法，既能保持细胞的完整性和功能性，又能实现灵活的时间安排和集中的质量监督。
如果像低温保存这样的未来状态战略还没有成为最初规划和首次监管申报的一部分，Don 指出，积极主动地预测事情可能发生的变化，并制定战略来管理随着项目规模的扩大而出现的实际需求所导致的项目转变，也是非常重要的。”他建议说：”在 BLA/MAA 审查期间，还要对生产变更可比性协议进行评估，以便在获得许可时获得批准，从而与监管机构达成协议，最大限度地提高实现变更前/变更后可比性的可能性，而无需进行额外的临床评估。
库尔提斯强调，规模规划意味着既要考虑到目前的状况，也要考虑到未来的计划。”他指出：”在运营方面，赞助商可以从规模适当的系统中获益。第一阶段的系统要精益求精，但当研究机构和吞吐量增加时，系统的设计要能够在不进行全面重新验证的情况下进行扩展。例如，电子批量记录和预先计划的可比性途径可以同时保持速度和控制。
为了实现最稳健的发展，研发人员需要在早期 IND 阶段就将可扩展性和生命周期管理作为不可讨价还价的设计约束条件。对未来状态的有效规划要考虑到工艺的可预测性、预先批准的可比性协议和经济的 COGs 轨迹（包括关键起始材料的标准化低温保存），这样才能保持选择的开放性，并随着项目的发展保持灵活性。
集成是性能和合规性的倍增器
在整个生物制药领域，尤其是在包括自体疗法在内的 CGT 领域，分散是规模化的大敌。在采集、低温保存、生产支持、物流、数据和文档等方面各自为政的方法会造成各种障碍，如可变性和时间延误（最终导致成本增加）。集成方法可减少操作噪音，同时简化验证和可比性。做得好的话，它能将流程工程与质量和分析相结合，通过共同的语言和统一的标准来解决这些问题。
Audrey 简明扼要地概括了这一战略效果，她说：”整合是这个行业悄无声息的超级力量。从采集到低温保存再到交付，一个整合良好的链条可以减少变异性、简化验证并加快可比性研究”。
Kurtis 指出，对于监管机构来说，整合还能提高信任度。”由于数据流是连续的、可审计的，因此整合可以建立信任。对于赞助商来说，这可以降低他们的运营负担和烧钱率。真正的集成意味着从工艺工程师到质量负责人，每个职能部门都能使用共同的语言”。
在操作层面，Dominic 将一体化冷链计划描述为一个以终为始的统一系统，它将各生产基地的低温保存、包装、标签和处理的标准化 SOP、经过验证的设备、具有冗余和应急计划的紧密协调的物流以及在全球范围内有效的统一文档整合在一起，所有这些都由数字平台提供支持，该平台将所有利益相关者的数据整合到一个单一的仪表板中。对温度、位置、状态和整个合规链进行持续监控 ®是知名度和行动的基础。
赞助商能直接感受到这种影响。”库尔提斯强调说：”综合执行消除了风险交接和模棱两可的情况，直接导致更清晰的审计跟踪和更快的问题解决。其结果是偏差更少，可比性更强，总控制成本更低。
归根结底，整合是一种力量倍增器。在整个价值链中建立统一标准，并尽可能将分散的供应商网络统一为单一供应商关系，从而实现可预测性，并可进行扩展。
标准化低温保存降低变异性，实现规模化生产
如果有意识地以标准化的方式冷冻保存白细胞抽取的起始材料，就能使科学变得具有可扩展性。这种关键的起始材料是自体 CGT 工作流程中最敏感的领域之一，因为新鲜的白细胞采集物需要在非常紧迫的时间窗口内进行处理和制造，理想的情况是在采集后 48 小时内完成。这给整个流程带来了许多挑战，从移动采集材料的物流到时间限制和协调所需的时间，以便使采集窗口与生产时段相匹配。冷冻保存解决了其中许多常见问题，消除了经常影响实现真正可扩展性的路障，尤其是在全球大规模商业化过程中。尽管如此，低温保存中的微小不一致也可能转化为大问题。
在处理、配制、冷却、解冻和储存易受影响的生物材料时，如果没有一致性和标准化，存活率和产品效力就会变得难以预测，可比性包也会变得复杂，多点试验很快就会面临产生不一致临床结果的风险。标准化、自动化的低温保存方法是申办者为稳定整体产品质量和扩大生产工艺规模所能做出的最有效决策之一。
多米尼克阐述了其中的利害关系和解决方案。”冷冻保存涉及多个敏感参数。如果这些参数因生产基地而异，细胞活力、有效性和功能性等[关键参数]就会大相径庭。标准化可确保这些变量得到统一控制，减少批次间和现场间的差异”。
“这对保持产品质量和可重复性至关重要，”Dominic 继续说。”关键参数的统一，包括起始材料加工、低温保护剂配方和浓度、受控速率冷却曲线和超低温储存条件，最大限度地减少了冻存后细胞存活率、效力和功能属性的不同生产基地之间的差异。这一流程可统一降低风险，提高生产效率和治疗效果的可预测性，促进监管协调，并为不同试验提供可靠的可比性。
从结果和经济的角度来看，奥德丽补充说：”冷冻保存是科学与物流的结合。在标准化条件下进行冷冻，就能控制生物噪音的主要来源。冷却速度或解冻时间的变化直接转化为效力风险”。
“标准化”，Audrey 继续说，”意味着您可以在不同研究机构、试验和时间点之间进行苹果与苹果的比较。它还能建立监管信心，因为你的可比性包植根于受控数据。这是申办者能做出的回报率最高的决定之一。
自动化是实现标准化的引擎，多米尼克强调说：”实施标准化、自动化的低温保存工作流程对于减少变异性和降低与人工处理或特定场所实践相关的风险至关重要。
对于赞助商来说，运营效益至关重要。正如库尔提斯指出的那样：”低温保存使采集与制造分离，实现了跨地域的可预测调度，消除了’争分夺秒’的现象，而这正是大规模自体项目的核心风险所在。
将低温保存作为一项核心 CMC 设计决策，尽早实现标准化和自动化，可稳定药效并保持活力，同时增强可比性。这为多站点试验和全球商业化创造了所需的操作灵活性。
通过融合实现成本效益
要在不影响合规性的前提下提高效率，就必须减少创新，更多地关注融合带来的好处。就共同框架达成一致，利用已经得到验证的方法，并与集成供应商合作，可以减少整个供应链的分散性，缩短时间并降低总体拥有成本。
Audrey 敦促开展竞争前合作，她说：”我们花了太多时间重新发明可以模块化的质量体系。低温保存、同一性链和效力测试的通用框架将为每个申办者节省时间和金钱”。
“她指出：”挑战不在于技术，而在于自我。如果整个行业能像生物制药行业那样合作制定单克隆抗体标准，我们就能使 CGT 真正实现全球化和可持续发展。
Don 对此表示同意，并指出采用已通过审查的架构的好处。”他建议：”以商业成功为前提，开发广受认可的产品制造框架。”与 CAR-T 产品、重组单克隆抗体和治疗性蛋白质以及基因递送载体一样，目前已有特征明确的生产流程，可随时应用于同类产品。其中每一种都处于合规状态”。
“唐强调说：”采用已知的成功生产流程或调整流程，使其更能代表经过审核的既定流程，可以缩短时间。Dominic 表示同意，并指出了集成供应商的运营优势。”他强调说：”内置的专业知识、减少的分散性、统一的质量体系以及更高的效率，所有这些都能提高效率，降低成本。
库尔提斯同意，在实际操作层面，赞助商可以从适当规模的数字投资开始。”他补充说：”可互操作的记录、规范的 SOP、强大的审计追踪……所有这些都能在不超支的情况下降低合规风险，并随着吞吐量的增长而扩展到更广泛的系统中。
在科学允许的情况下，选择融合而非定制解决方案可实现标准化。为了规划规模，开发人员可以采用经过验证的框架来加速验证，并应考虑与集成供应商合作，压缩技术转移流程，将端到端的供应链整合到单一的质量和文档系统中，同时保持合规性，从而扩大患者的就医机会。
起跑线上的团队实用指南
最持久的发展计划从一开始就将科学与系统和经济学结合起来。但这在实践中意味着什么呢？设计执行可比性、数据可信度和支付方认可的结果。预先规划变革。并建立一个可轻松扩展的运营基础。
Audrey 总结说：”以终为始”，”[以]可扩展的流程、监管机构信任的数据和支付方奖励的结果为出发点。这很简单，从一开始就建立可比性和成果。
“唐同意说：”在开始时，要牢记旅程的终点，””这包括关键的决定……你要对所有这些都有一个感性的认识，以及与[FDA]达成协议的时机，特别是在效力保证方面。
多米尼克把重点放在执行上，他说：”尽可能建立集成解决方案，以协调和简化整个价值链的运作。库尔提斯在此基础上说：”在运营方面，要比感觉舒适的时候更早规划规模。你在第一阶段所做的数据结构、标准作业程序和合作伙伴选择，要么会加速你日后的发展，要么会迫使你进行代价高昂的重置。
现在，CGT 领导力的要求远不止新颖的科学。真正的差异化因素在于运营的可信度，即经过验证的可扩展流程、监管机构信任的数据以及支付方可以奖励的完善的经济学。前进的道路要求从一开始就进行产业化设计，整合价值链和标准化步骤，以解决可变性问题。正如奥黛丽（Audrey）所捕捉到的制胜态势：”能够说’我们的生物学有效，我们的工艺可扩展，我们的经济学有意义’的公司才是赢家”。
如果您已准备好实现低温保存标准化、整合工作流程并加强端到端供应链，Cryoport Systems 可以帮助您的项目面向未来，在从临床前到全球商业化的整个产品生命周期中实现灵活性和弹性设计。
