Preguntas y respuestas de expertos: ¿Es la normalización el cuello de botella o el gran avance para crear programas CGT escalables y rentables?
Las empresas de terapia celular y génica (TGC) están sometidas a una presión constante para hacer más y alcanzar antes los hitos. Demostrar la fabricabilidad. Garantizar la preparación reglamentaria. Diseñar para la escalabilidad y el acceso de los pacientes. Y todo ello con recursos cada vez más limitados y plazos cada vez más agresivos. Basándonos en nuestra reciente mesa redondaen el que reunimos las perspectivas ampliadas del Dr. Don Fink (Dark Horse Consulting Group), Audrey Greenberg (Mayo Venture Partners), el Dr. Dominic Clarke (Cryoport Systems) y Kurtis Carlisle (Cabaletta Bio).
Centrarse en la industrialización tanto como en la innovación
El éxito clínico temprano en CGT se siente invariablemente como una validación, pero estas victorias tempranas están a menudo desconectadas de la viabilidad de que tu proceso de fabricación y tu programa terapéutico se industrialicen. Traducir los avances biológicos revolucionarios en un producto clínico material que pueda fabricarse siempre de la misma manera, resistiendo el escrutinio normativo y con una economía que respalde el acceso de los pacientes, es donde muchos programas fracasan. La medicina personalizada es compleja, y aunque la ciencia de un programa determinado puede ser fundamentalmente sólida, sin una previsión operativa, las victorias iniciales pueden dar lugar a cuellos de botella en las últimas fases, junto con costosos reinicios y fatiga de los inversores.
«El mayor punto ciego es suponer que la ciencia llevará la historia. No es así», dijo Audrey Greenberg, subrayando que el riesgo real es «el fracaso de la traducción [y] la incapacidad de convertir un mecanismo convincente en un producto reproducible y listo para la regulación». Argumentó que la solución es tanto cultural como técnica, y aconsejó a los desarrolladores que «traigan a la mesa desde el principio el liderazgo en fabricación y calidad. Diseña teniendo en cuenta la comparabilidad y el control de procesos, no como una ocurrencia tardía».
Los primeros hitos programáticos establecidos pueden, en realidad, aumentar el riesgo operativo si superan la capacidad de fabricación, el análisis y la documentación que deben seguir. La advertencia es clara. «Es difícil señalar ‘un’ riesgo subestimado en toda la variedad de tipos de productos e indicaciones que abarca la CGT», señaló Don Fink. «En un sentido generalizado, una deficiencia común podría ser no considerar plenamente el impacto del éxito clínico temprano en el estado de preparación de la fabricación para la progresión al desarrollo clínico en fase tardía».
«Un sólido plan de operaciones traslacionales es la mejor póliza de seguro que puedes comprar contra el futuro consumo de capital y los reajustes normativos», añadió Audrey, a lo que Don se mostró de acuerdo, sugiriendo que los innovadores deberían plantearse preguntas como: «¿Qué cambios de proceso habrá que introducir (y en qué momento) para mantener la continuidad del desarrollo clínico? Planifica prospectivamente las eventualidades en lugar de ponerte al día cuando la necesidad lo exija».
El punto de inflexión se esconde a menudo en el enfoque estratégico de la selección del material de partida. Utilizar leucaféresis fresca puede parecer más sencillo cuando se maneja a pequeña escala, pero se convierte en una limitación estructural en el momento en que te expandes por centros y geografías. En palabras de Dominic Clarke: «Confiar en el uso de leucaféresis fresca no es una solución escalable. Este enfoque conduce a vulnerabilidades o grietas en el flujo de trabajo. Para minimizar los cuellos de botella operativos, la variabilidad del producto y la exposición normativa, deben implantarse flujos de trabajo validados que incluyan la crioconservación estandarizada.»
Kurtis Carlisle reforzó que la realidad operativa desde el lado del patrocinador es sencilla, señalando que «los procesos deben ser flexibles por diseño, con un control ininterrumpido de datos e identidades en todas las sedes. De lo contrario, el éxito se convierte en congestión y variabilidad a medida que aumenta el rendimiento».
La industrialización es tanto un principio de diseño como una actividad posterior. La incorporación temprana del liderazgo en fabricación, calidad y datos, la planificación proactiva de los cambios de proceso necesarios para apoyar el desarrollo clínico y la eliminación de la variabilidad evitable mediante la adopción de flujos de trabajo de crioconservación estandarizados en una fase temprana crearán de forma natural un impulso duradero. Además, este impulso se verá respaldado por la demostración satisfactoria de la comparabilidad, lo que reforzará la confianza de los organismos reguladores y construirá un camino hacia la escala que no se resquebraje bajo presión.
La escalabilidad y la planificación del ciclo de vida deben empezar antes de lo que crees
Si alcanzar la escala de fabricación es la ambición a largo plazo, la coherencia y la economía son la prueba de presión. La escalabilidad en CGT implica producir más producto, pero también requiere el elemento de la previsibilidad y un perfil de costes que los pagadores acepten, todo ello mientras se satisfacen las expectativas reguladoras en evolución atribuibles a la acumulación de experiencia precedente. Los programas de éxito son los que tratan la escalabilidad y la gestión del ciclo de vida como restricciones de primer orden desde el primer día, diseñándolas intencionadamente en una estrategia general de IND en lugar de añadirlas después de la aprobación del producto.
Audrey replanteó la escalabilidad como un problema de alineación de tres vectores. «La escalabilidad no consiste sólo en producir más lotes», señaló, «sino en producirlos de forma coherente y económica bajo la mirada de los reguladores y pagadores. Para mí, la escalabilidad es la intersección de la biología, la ingeniería y las finanzas». En concreto, estos tres vectores requieren una alineación proactiva. «La previsibilidad del proceso [requiere] rendimiento, viabilidad y tiempo de ciclo bajo control. La integridad de los datos [requiere] trazabilidad y análisis en tiempo real en toda la cadena. y La lógica económica [requiere] una trayectoria del coste de los productos que apoye el acceso.»
Sin embargo, lograr la alineación depende de la previsión del ciclo de vida del producto. Audrey instó a los equipos a avanzar en la planificación, diciendo: «Tenemos que dejar de tratar la planificación del ciclo de vida como un problema posterior a la aprobación. Las empresas CGT más sofisticadas están construyendo modelos de ciclo de vida junto con sus IND, mapeando dónde necesitarán datos de comparabilidad, cómo los captarán los sistemas digitales y cómo se justificarán los cambios de fabricación. Esta previsión merece la pena. Los cambios posteriores a la aprobación son caros porque no se sentaron las bases de la flexibilidad en una fase temprana. Incorpora la adaptabilidad a tus solicitudes reglamentarias; piensa en ello como una prenegociación de la innovación futura».
Don se mostró de acuerdo, ofreciendo un mecanismo práctico que permite la innovación posterior a la aprobación sin tener que volver a litigar cada vez sobre la seguridad y la eficacia. «[¿Mi] opinión?», dijo, «Ve a la autorización con un proceso comercial que posea las flexibilidades necesarias para introducir cambios posteriores a la autorización de forma planificada previamente, habiendo previsto la necesidad de introducir cambios en la fabricación».
La estrategia de conservación del producto forma parte de ese diseño del ciclo de vida. Dominic relacionó la escalabilidad directamente con la crioconservación, diciendo: «La crioconservación proporciona un enfoque controlado y validado que mantiene la integridad y la funcionalidad de las células, al tiempo que permite una programación flexible y una supervisión centralizada de la calidad.»
Y si las estrategias para el futuro, como la crioconservación, no han formado parte de la planificación inicial ni de las primeras solicitudes reglamentarias, Don señaló la importancia de anticiparse de forma proactiva a los posibles cambios e incorporar estrategias para gestionar los cambios programáticos provocados por las necesidades del mundo real a medida que se amplían los programas. «Haz también que se evalúe un protocolo de comparabilidad de los cambios de fabricación durante la revisión de la BLA/MAA, de modo que se apruebe en el momento de la autorización, obteniendo un acuerdo con las autoridades reguladoras que maximice la probabilidad de que se consiga la comparabilidad antes y después de los cambios sin necesidad de una evaluación clínica adicional», recomendó.
Planificar a escala, subrayó Kurtis, significa tener en cuenta tanto dónde estás ahora como dónde planeas estar en el futuro. «Desde el punto de vista operativo», señaló, «los patrocinadores se benefician de sistemas de tamaño adecuado. Esbeltos para la Fase I, pero diseñados para ampliarse sin una revalidación total cuando aumenten los centros y los rendimientos. Los registros electrónicos de lotes y las vías de comparabilidad planificadas de antemano, por ejemplo, preservan simultáneamente la velocidad y el control.»
Para avanzar por el camino más sólido, los desarrolladores deben tratar la escalabilidad y la gestión del ciclo de vida como restricciones de diseño no negociables en las primeras fases de la IND. Una planificación eficaz del estado futuro, que tenga en cuenta la previsibilidad del proceso, los protocolos de comparabilidad preaprobados y las trayectorias económicas de los COG (incluida la crioconservación normalizada de los materiales de partida críticos), mantiene abiertas las opciones y sostiene la flexibilidad a medida que crece el programa.
La integración como multiplicador del rendimiento y el cumplimiento
En la biofarmacia en general, pero especialmente en la CGT, incluidas las terapias autólogas, la fragmentación es el enemigo de la escala. Un enfoque fragmentado en la recogida, la crioconservación, el apoyo a la fabricación, la logística, los datos y la documentación crea obstáculos como la variabilidad y los retrasos en los plazos (y, en última instancia, un mayor coste). Un enfoque integrado reduce el ruido operativo a la vez que simplifica la validación y la comparabilidad. Bien hecho, alinea la ingeniería de procesos con la calidad y la analítica, abordándolas a través de un lenguaje común y normas unificadas.
Audrey captó sucintamente el efecto estratégico, afirmando: «La integración es la superpotencia silenciosa de esta industria. Una cadena bien integrada, desde la recogida hasta la entrega, pasando por la crioconservación, reduce la variabilidad, simplifica la validación y acelera los ejercicios de comparabilidad.»
Para los reguladores, la integración también mejora la confianza, señaló Kurtis. «La integración genera confianza porque el flujo de datos es continuo y auditable. Para los patrocinadores, esto reduce su carga operativa y su tasa de desgaste. Una verdadera integración significa que todas las funciones, desde los ingenieros de procesos hasta los responsables de calidad, hablan un lenguaje común.»
A nivel operativo, Dominic describió un programa integrado de cadena de frío como un sistema armonizado que empieza con el fin en mente, reuniendo PNT normalizados para la crioconservación, el envasado, el etiquetado y la manipulación en todos los centros, equipos validados, logística estrechamente coordinada con redundancia y planificación de contingencias, y documentación armonizada que se mantiene globalmente, todo ello con el apoyo de plataformas digitales que consolidan los datos derivados de todas las partes interesadas en un único panel de control. Control continuo de la temperatura, la ubicación, el estado y toda la cadena de conformidad ® es la base sobre la que se construyen la visibilidad y la acción.
Los patrocinadores sienten el impacto directamente. «La ejecución integrada», subraya Kurtis, «elimina los traspasos arriesgados y la ambigüedad, lo que conduce directamente a pistas de auditoría más limpias y a una resolución más rápida de los problemas. El resultado son menos desviaciones y una narrativa de comparabilidad más sólida, junto con un menor coste total de control.»
Al fin y al cabo, la integración es un multiplicador de fuerzas. Establecer normas unificadas en toda la cadena de valor y unificar las redes de proveedores fragmentadas en relaciones con un único proveedor siempre que sea posible da como resultado una previsibilidad que puedes ampliar.
La crioconservación estandarizada reduce la variabilidad y desbloquea la escala
La crioconservación de los materiales de partida derivados de la leucaféresis es donde la ciencia se hace escalable, cuando se hace con intención y de forma estandarizada. Este material de partida crítico es una de las áreas más delicadas del flujo de trabajo de la CGT autóloga, ya que las colecciones de leucaféresis fresca deben procesarse y fabricarse en un plazo de tiempo muy ajustado, idealmente en las 48 horas siguientes a su obtención. Esto plantea numerosos retos en todos los procesos, desde la logística del traslado de los materiales recogidos hasta las limitaciones de tiempo y la coordinación necesarias para hacer coincidir las ventanas de recogida con la disponibilidad de espacios de fabricación. La crioconservación aborda muchos de estos problemas comunes, eliminando los obstáculos que a menudo interfieren en la consecución de una verdadera escalabilidad, especialmente para la comercialización global realizada a escala. Aun así, las pequeñas incoherencias en la crioconservación pueden traducirse en grandes problemas.
Sin coherencia y estandarización en la forma de manipular, formular, enfriar, descongelar y almacenar los materiales biológicos susceptibles, la viabilidad y la potencia del producto podrían volverse impredecibles, los paquetes de comparabilidad se complican y los ensayos en múltiples centros corren rápidamente el riesgo de generar resultados clínicos incoherentes. Un enfoque estandarizado y automatizado de la crioconservación es una de las decisiones más ventajosas que puede tomar un patrocinador para estabilizar la calidad general del producto y permitir la ampliación del proceso de fabricación.
Dominic expuso lo que estaba en juego y la solución. «La crioconservación implica múltiples parámetros sensibles. Si éstos varían según el lugar, [parámetros críticos como] la viabilidad, la potencia y la funcionalidad de las células pueden diferir significativamente. La estandarización garantiza que estas variables se controlen uniformemente, reduciendo las diferencias entre lotes y entre centros.»
«[Esto] es esencial para mantener la calidad y reproducibilidad del producto», continuó Dominic. «La armonización de los parámetros críticos, incluidos el procesamiento del material de partida, la formulación y concentración del crioprotector, los perfiles de enfriamiento a velocidad controlada y las condiciones de almacenamiento a temperatura ultrabaja, minimiza la variabilidad entre centros en cuanto a viabilidad celular, potencia y atributos funcionales tras la descongelación. Este proceso reduce uniformemente el riesgo, mejora la fabricación y la previsibilidad del rendimiento terapéutico, facilita la alineación reglamentaria y ofrece una sólida comparabilidad entre los ensayos.»
Desde el punto de vista de los resultados y la economía, Audrey añadió: «La crioconservación es donde la ciencia se une a la logística. Cuando los centros congelan en condiciones estandarizadas, controlas una fuente importante de ruido biológico. La variabilidad en la velocidad de enfriamiento o el tiempo de descongelación se traduce directamente en riesgo de potencia».
«La estandarización», continuó Audrey, «significa que puedes comparar manzanas con manzanas entre centros, ensayos y puntos temporales. También refuerza la confianza reguladora, porque tu paquete de comparabilidad se basa en datos controlados. Es una de las decisiones de mayor rentabilidad que puede tomar un patrocinador».
La automatización es el motor de la estandarización, reforzó Dominic, diciendo: «Implantar un flujo de trabajo de criopreservación estandarizado y automatizado es fundamental para reducir la variabilidad y mitigar los riesgos asociados al procesamiento manual o a las prácticas específicas de cada centro.»
Para los patrocinadores, el beneficio operativo es fundamental. Como señaló Kurtis, «la crioconservación desvincula la recogida de la fabricación, lo que permite una programación predecible en todas las geografías y elimina la «carrera contra el reloj», que es un riesgo central en los programas autólogos a escala.»
Tratar la crioconservación como una decisión central del diseño CMC, estandarizándola y automatizándola desde el principio, estabiliza la potencia y mantiene la viabilidad, al tiempo que refuerza la comparabilidad. Esto crea la flexibilidad operativa necesaria para los ensayos en múltiples centros y la comercialización mundial.
Eficiencia de costes mediante la convergencia
Lograr la eficiencia sin comprometer el cumplimiento exige reinventarse menos y centrarse más en las ventajas de la convergencia. Acordar marcos comunes, aprovechar lo que ya se ha probado y asociarse con proveedores integrados reduce la fragmentación en toda la cadena de suministro, reduciendo tanto los plazos como el coste total de propiedad.
Audrey instó a la colaboración precompetitiva, afirmando: «Perdemos demasiado tiempo reinventando sistemas de calidad que podrían modularse. Unos marcos comunes para la crioconservación, la cadena de identidad y las pruebas de potencia ahorrarían tiempo y dinero a todos los patrocinadores.»
«El reto no es técnico», señaló, «es de ego. Si el sector puede colaborar en las normas como hizo la biofarmacéutica para los anticuerpos monoclonales, conseguiremos que la CGT sea realmente global y sostenible.»
Don se mostró de acuerdo, señalando las ventajas de adoptar arquitecturas ya probadas. «Persigue el desarrollo de marcos ampliamente reconocidos para la fabricación de productos que se basen en éxitos comerciales», recomendó. «Como ocurre con los productos CAR-T, los anticuerpos monoclonales recombinantes y las proteínas terapéuticas, y los vectores de liberación de genes, existen procesos de fabricación bien caracterizados que se aplican fácilmente a productos del mismo tipo. Cada uno de ellos existe en un estado de cumplimiento normativo».
«Adoptar procesos de fabricación conocidos que han tenido éxito o adaptar un proceso para que sea más representativo de un proceso comprobado y establecido podría acortar los plazos», destacó Don. Dominic se mostró de acuerdo, señalando las ventajas operativas de los proveedores integrados. «Hay una experiencia incorporada, una fragmentación reducida, un sistema de calidad unificado y una mayor eficiencia, todo lo cual conduce a un aumento de la eficiencia y los costes», subrayó.
A nivel práctico, Kurtis está de acuerdo en que los patrocinadores pueden empezar con inversiones digitales de tamaño adecuado. «Registros interoperables, procedimientos normalizados de trabajo disciplinados, pistas de auditoría sólidas… todo ello mitiga el riesgo de cumplimiento sin gastar en exceso, y se adapta limpiamente a sistemas más amplios a medida que crece el rendimiento», añadió.
Elegir la convergencia frente a las soluciones a medida permite la estandarización cuando la ciencia lo permite. Para planificar la escala, los desarrolladores pueden adoptar marcos probados para acelerar la validación y deben considerar la posibilidad de asociarse con proveedores integrados para comprimir el proceso de transferencia de tecnología, reuniendo la cadena de suministro de extremo a extremo dentro de un único sistema de calidad y documentación, todo ello manteniendo el cumplimiento normativo, lo que conduce a un mayor acceso de los pacientes.
Orientación práctica para equipos en la línea de salida
Los programas de desarrollo más duraderos alinean la ciencia con los sistemas y la economía desde el primer día. Pero, ¿qué significa esto en términos prácticos? Diseñar para ejecutar la comparabilidad, la credibilidad de los datos y los resultados reconocidos por los pagadores. Planificar previamente el cambio. Y construir una base operativa que se amplíe limpiamente.
«Empieza con el fin en mente», resumió Audrey, «[con] un proceso que se amplíe, datos en los que confíen los reguladores y resultados que los pagadores recompensen. Y es muy sencillo, construir para la comparabilidad y los resultados desde el primer día».
«Ten en mente el final del viaje cuando empieces», convino Don, «y esto incorpora decisiones clave… querrás tener una idea de todo eso, así como de tu calendario para llegar a un acuerdo con [la] FDA, en particular sobre la garantía de potencia».
Dominic se centró en la ejecución, diciendo: «Construye soluciones integradas siempre que sea posible para armonizar y agilizar las operaciones en toda la cadena de valor». Kurtis se basó en esto, diciendo: «Desde el punto de vista operativo, planifica la escala antes de lo que te resulte cómodo. Las estructuras de datos, los procedimientos normalizados de trabajo y las elecciones de socios que hagas en la Fase I te acelerarán más tarde o te obligarán a costosos reajustes».
El liderazgo en CGT exige ahora mucho más que ciencia novedosa. El verdadero factor diferenciador es la credibilidad operativa, con procesos probados que escalen, datos en los que confíen los reguladores y una economía bien desarrollada que los pagadores puedan recompensar. El camino a seguir requiere que la industrialización se diseñe desde el principio, con una cadena de valor integrada y pasos estandarizados que aborden la variabilidad. Como dijo Audrey sobre la postura ganadora: «Las empresas que ganan son las que pueden decir: ‘Nuestra biología funciona, nuestro proceso se escala y nuestra economía tiene sentido'».
Si estás preparado para estandarizar la crioconservación, integrar tus flujos de trabajo y reforzar tu cadena de suministro de principio a fin, Cryoport Systems puede ayudarte a preparar tu programa para el futuro, diseñando la flexibilidad y la resistencia durante todo el ciclo de vida del producto, desde la fase preclínica hasta la comercialización global.
