Questions aux experts : La normalisation est-elle le goulot d’étranglement ou la percée vers la mise en place de programmes CGT évolutifs et rentables ?
Les entreprises de thérapie cellulaire et génique (TGC) sont soumises à une pression constante pour en faire plus tout en atteignant les étapes clés plus tôt. Démontrer la fabricabilité. S’assurer que les réglementations sont prêtes. Concevoir pour l’extensibilité et l’accès aux patients. Et tout cela avec des ressources de plus en plus limitées et des délais de plus en plus serrés. En s’appuyant sur notre récent débat d’expertsDans le cadre de la récente table ronde, nous avons recueilli les points de vue du Dr Don Fink (Dark Horse Consulting Group), d’Audrey Greenberg (Mayo Venture Partners), du Dr Dominic Clarke (Cryoport Systems) et de Kurtis Carlisle (Cabaletta Bio).
Mettre l’accent sur l’industrialisation autant que sur l’innovation
Les premiers succès cliniques dans le domaine de la thérapie cellulaire cellulaire sont invariablement perçus comme une validation, mais ces premiers succès sont souvent déconnectés de la faisabilité de l’industrialisation de votre processus de fabrication et de votre programme thérapeutique. De nombreux programmes échouent lorsqu’il s’agit de traduire les progrès de la biologie en un produit clinique matériel qui peut être fabriqué de la même manière, à chaque fois, tout en résistant à l’examen réglementaire et en offrant des conditions économiques favorables à l’accès des patients. La médecine personnalisée est complexe, et bien que la science d’un programme donné puisse être fondamentalement saine, sans prévoyance opérationnelle, les premières victoires peuvent conduire à des goulets d’étranglement à un stade avancé, ainsi qu’à des réinitialisations coûteuses et à une lassitude de la part des investisseurs.
« Le plus grand angle mort est de supposer que la science portera l’histoire. Ce n’est pas le cas », a déclaré Audrey Greenberg, soulignant que le véritable risque est « l’échec de la traduction [et] l’incapacité à convertir un mécanisme convaincant en un produit reproductible et prêt à être réglementé ». Elle a fait valoir que la solution est autant culturelle que technique, conseillant aux développeurs de « faire participer très tôt les responsables de la fabrication et de la qualité à la table des négociations. Concevez en pensant à la comparabilité et au contrôle des processus, et non pas après coup ».
L’établissement de jalons programmatiques précoces peut en fait accroître le risque opérationnel s’ils dépassent la capacité de fabrication, l’analyse et la documentation qui doivent suivre. L’avertissement est clair. Il est difficile d’identifier « un » risque sous-estimé parmi la variété de types de produits et d’indications couverts par la CGT », a souligné Don Fink. « D’une manière générale, une lacune commune pourrait être l’incapacité à prendre pleinement en compte l’impact d’un succès clinique précoce sur l’état de préparation de la fabrication en vue du passage à un stade de développement clinique avancé.
« Un plan d’opérations translationnelles solide est la meilleure police d’assurance que vous puissiez acheter contre les futures dépenses en capital et les changements de réglementation », a ajouté Audrey, ce à quoi Don a souscrit, suggérant aux innovateurs de réfléchir à des questions telles que : « Quels changements de processus devront être introduits (et à quel moment) pour assurer la continuité du développement clinique ? Préparez-vous à d’éventuelles éventualités plutôt que de vous rattraper lorsque la nécessité l’exige ».
Le point charnière se cache souvent dans l’approche stratégique de la sélection du matériel de départ. L’utilisation de leucaphérèses fraîches peut sembler plus simple à petite échelle, mais elle devient une limitation structurelle dès que vous vous étendez à d’autres sites et à d’autres régions. Comme l’explique Dominic Clarke, « s’appuyer sur l’utilisation de leucaphérèses fraîches n’est pas une solution évolutive. Cette approche entraîne des vulnérabilités ou des failles dans le flux de travail. Pour minimiser les goulots d’étranglement opérationnels, la variabilité des produits et l’exposition à la réglementation, il convient de mettre en œuvre des flux de travail validés qui incluent une cryoconservation normalisée. »
Kurtis Carlisle a insisté sur le fait que la réalité opérationnelle du côté du sponsor est simple, soulignant que « les processus doivent être flexibles de par leur conception, avec un contrôle ininterrompu des données et des identités sur l’ensemble des sites. Sinon, le succès se transforme en encombrement et en variabilité à mesure que le débit augmente ».
L’industrialisation est un principe de conception autant qu’une activité en aval. L’intégration précoce d’un leadership en matière de fabrication, de qualité et de données, la planification proactive des changements de processus nécessaires pour soutenir le développement clinique et l’élimination de la variabilité évitable par l’adoption de flux de travail de cryoconservation normalisés à un stade précoce créeront naturellement un élan durable. De plus, cet élan sera soutenu par une démonstration réussie de la comparabilité, renforçant la confiance des autorités réglementaires et construisant un chemin vers l’échelle qui ne craque pas sous la pression.
La planification de l’évolutivité et du cycle de vie doit commencer plus tôt que vous ne le pensez
Si l’ambition à long terme est de parvenir à une échelle de production, la cohérence et l’économie constituent le test de pression. L’extensibilité dans le domaine de la CGT implique de produire plus de produits, mais elle nécessite également un élément de prévisibilité et un profil de coût que les payeurs accepteront, tout en répondant à l’évolution des attentes réglementaires attribuables à l’accumulation de l’expérience précédente. Les programmes qui réussissent sont ceux qui traitent l’extensibilité et la gestion du cycle de vie comme des contraintes de premier ordre dès le premier jour, en les intégrant intentionnellement dans une stratégie IND globale plutôt qu’en les ajoutant après l’approbation du produit.
Audrey a recadré l’évolutivité comme un problème d’alignement à trois vecteurs. « L’extensibilité ne consiste pas seulement à produire davantage de lots, mais aussi à les produire de manière cohérente et économique sous l’œil des autorités de réglementation et des organismes payeurs », a-t-elle souligné. Pour moi, l’évolutivité est à l’intersection de la biologie, de l’ingénierie et de la finance ». Plus précisément, ces trois vecteurs nécessitent un alignement proactif. « La prévisibilité du processus [nécessite] un contrôle du rendement, de la viabilité et de la durée du cycle. L’intégrité des données [exige] la traçabilité et l’analyse en temps réel tout au long de la chaîne. Et la logique économique [exige] une trajectoire du coût des produits qui favorise l’accès ».
L’alignement dépend toutefois de l’anticipation du cycle de vie du produit. Audrey a exhorté les équipes à déplacer la planification en amont, en déclarant : « Nous devons cesser de considérer la planification du cycle de vie comme un problème post-approbation. Les entreprises CGT les plus sophistiquées construisent des modèles de cycle de vie en même temps que leurs IND, en déterminant où elles auront besoin de données de comparabilité, comment les systèmes numériques les captureront et comment les changements de fabrication seront justifiés. Cette prévoyance est payante. Les modifications post-approbation sont coûteuses parce que les bases de la flexibilité n’ont pas été jetées dès le départ. Intégrez l’adaptabilité dans vos dossiers réglementaires ; considérez cela comme une pré-négociation de l’innovation future ».
Don est d’accord, et propose un mécanisme pratique qui permet l’innovation post-approbation sans avoir à remettre en question la sécurité et l’efficacité à chaque fois. « À mon avis, il faut aller jusqu’à l’homologation avec un processus commercial qui possède la flexibilité nécessaire pour introduire des changements post-approbation d’une manière planifiée, en ayant prévu la nécessité d’introduire des changements de fabrication.
La stratégie de préservation des produits fait partie de cette conception du cycle de vie. Dominic a établi un lien direct entre l’évolutivité et la cryoconservation : « La cryoconservation offre une approche contrôlée et validée qui préserve l’intégrité et la fonctionnalité des cellules tout en permettant une programmation souple et une surveillance centralisée de la qualité. »
Et si les stratégies d’avenir comme la cryoconservation n’ont pas fait partie de la planification initiale et des premiers dépôts réglementaires, Don a souligné l’importance d’anticiper de manière proactive la façon dont les choses pourraient changer et de mettre en place des stratégies pour gérer les changements programmatiques provoqués par les besoins du monde réel au fur et à mesure que les programmes prennent de l’ampleur. « Faites également évaluer un protocole de comparabilité des changements de fabrication lors de l’examen de la BLA/MAA de manière à ce qu’il soit approuvé lors de l’homologation, en obtenant un accord avec les autorités réglementaires qui maximisera la probabilité d’obtenir une comparabilité avant/après changement sans nécessiter d’évaluation clinique supplémentaire », a-t-il recommandé.
La planification de l’échelle, a souligné M. Kurtis, signifie qu’il faut tenir compte à la fois de votre situation actuelle et de celle que vous envisagez pour l’avenir. « D’un point de vue opérationnel », a-t-il souligné, « les sponsors bénéficient de systèmes bien dimensionnés. Des systèmes allégés pour la phase I, mais conçus pour s’étendre sans revalidation complète lorsque les sites et les débits augmentent. Les dossiers de lot électroniques et les voies de comparabilité planifiées à l’avance, par exemple, préservent à la fois la rapidité et le contrôle.
Pour obtenir la voie la plus solide, les développeurs doivent traiter l’évolutivité et la gestion du cycle de vie comme des contraintes de conception non négociables dès les premières étapes de l’IND. Une planification efficace de l’état futur, qui tient compte de la prévisibilité des processus, des protocoles de comparabilité préapprouvés et des trajectoires économiques des COG (y compris la cryoconservation normalisée des matériaux de départ critiques), permet de garder les options ouvertes et de maintenir la flexibilité au fur et à mesure que le programme se développe.
L’intégration comme multiplicateur de performance et de conformité
Dans le secteur biopharmaceutique en général, mais plus particulièrement dans le domaine des thérapies autologues, la fragmentation est l’ennemie de l’échelle. Une approche fragmentée de la collecte, de la cryoconservation, du soutien à la fabrication, de la logistique, des données et de la documentation crée des obstacles tels que la variabilité et les retards dans les délais (et, en fin de compte, une augmentation des coûts). Une approche intégrée réduit le bruit opérationnel tout en simplifiant la validation et la comparabilité. Bien menée, elle permet d’aligner l’ingénierie des processus sur la qualité et l’analyse, en les abordant à travers un langage commun et des normes unifiées.
Audrey a résumé l’effet stratégique en déclarant : « L’intégration est la superpuissance silencieuse de ce secteur. Une chaîne bien intégrée, de la collecte à la livraison en passant par la cryoconservation, réduit la variabilité, simplifie la validation et accélère les exercices de comparabilité ».
Pour les régulateurs, l’intégration améliore également la confiance, a souligné M. Kurtis. « L’intégration renforce la confiance car le flux de données est continu et vérifiable. Pour les sponsors, cela réduit la charge opérationnelle et le taux d’épuisement. Une véritable intégration signifie que chaque fonction, des ingénieurs de processus aux responsables de la qualité, parle un langage commun.
Au niveau opérationnel, Dominic a décrit un programme intégré de la chaîne du froid comme un système harmonisé qui commence avec la fin en tête, rassemblant des SOP normalisées pour la cryoconservation, l’emballage, l’étiquetage et la manipulation sur tous les sites, des équipements validés, une logistique étroitement coordonnée avec des plans de redondance et d’urgence, et une documentation harmonisée qui tient la route au niveau mondial, le tout soutenu par des plateformes numériques qui consolident les données dérivées de toutes les parties prenantes dans un tableau de bord unique. Contrôle continu de la température, de l’emplacement, de l’état et de l’ensemble de la chaîne de conformité ® est le fondement de la visibilité et de l’action.
Les sponsors en ressentent directement l’impact. « L’exécution intégrée », souligne Kurtis, « élimine les transferts risqués et l’ambiguïté, ce qui conduit directement à des pistes d’audit plus nettes et à une résolution plus rapide des problèmes. Il en résulte moins de déviations et une meilleure comparabilité, ainsi qu’une réduction du coût total du contrôle.
En fin de compte, l’intégration est un multiplicateur de force. L’établissement de normes unifiées tout au long de la chaîne de valeur et l’unification des réseaux de fournisseurs fragmentés en relations avec un seul fournisseur, dans la mesure du possible, se traduisent par une prévisibilité que vous pouvez mettre à l’échelle.
La cryoconservation normalisée réduit la variabilité et permet de passer à l’échelle supérieure
La cryoconservation des matériaux de départ issus de la leucaphérèse est l’étape où la science devient extensible, lorsqu’elle est effectuée avec intention et de manière standardisée. Ce matériel de départ critique est l’un des domaines les plus sensibles du flux de travail de la CGT autologue, car les collections de leucaphérèses fraîches doivent être traitées et fabriquées dans un laps de temps très court, idéalement dans les 48 heures suivant leur acquisition. Cela pose de nombreux défis dans tous les processus, de la logistique du déplacement des matériaux collectés aux contraintes de temps et à la coordination nécessaire pour faire coïncider les fenêtres de collecte avec la disponibilité des créneaux de fabrication. La cryoconservation permet de résoudre bon nombre de ces problèmes courants, en éliminant les obstacles qui entravent souvent l’obtention d’une véritable évolutivité, en particulier pour la commercialisation mondiale réalisée à grande échelle. Cependant, de petites incohérences dans la cryoconservation peuvent se traduire par de gros problèmes.
En l’absence de cohérence et de normalisation dans la manière dont les matériaux biologiques sensibles sont manipulés, formulés, refroidis, décongelés et stockés, la viabilité et l’activité du produit peuvent devenir imprévisibles, les ensembles de comparaisons se compliquent et les essais multi-sites risquent rapidement de produire des résultats cliniques incohérents. Une approche normalisée et automatisée de la cryoconservation est l’une des décisions les plus importantes qu’un promoteur puisse prendre pour stabiliser la qualité globale du produit et permettre la mise à l’échelle du processus de fabrication.
Dominic a exposé les enjeux et la solution. « La cryoconservation fait intervenir de nombreux paramètres sensibles. Si ceux-ci varient d’un site à l’autre, [des paramètres critiques tels que] la viabilité, la puissance et la fonctionnalité des cellules peuvent différer de manière significative. La normalisation garantit un contrôle uniforme de ces variables, réduisant ainsi les différences d’un lot à l’autre et d’un site à l’autre ».
« C’est essentiel pour maintenir la qualité et la reproductibilité des produits », poursuit Dominic. « L’harmonisation des paramètres critiques, y compris le traitement des matières premières, la formulation et la concentration des cryoprotecteurs, les profils de refroidissement à vitesse contrôlée et les conditions de stockage à très basse température, minimise la variabilité entre les sites en ce qui concerne la viabilité, l’activité et les attributs fonctionnels des cellules après décongélation. Ce processus réduit uniformément les risques, améliore la fabrication et la prévisibilité des performances thérapeutiques, facilite l’alignement réglementaire et offre une solide comparabilité entre les essais ».
Du point de vue des résultats et de l’économie, Audrey a ajouté : « La cryoconservation est le point de rencontre entre la science et la logistique. Lorsque les sites sont congelés dans des conditions normalisées, vous contrôlez une source majeure de bruit biologique. La variabilité de la vitesse de refroidissement ou du temps de décongélation se traduit directement par un risque de puissance. »
« La normalisation », poursuit Audrey, « signifie que vous pouvez comparer des pommes avec des pommes entre les sites, les essais et les points dans le temps. Elle renforce également la confiance des autorités réglementaires, car votre dossier de comparabilité repose sur des données contrôlées. C’est l’une des décisions les plus rentables qu’un promoteur puisse prendre.
L’automatisation est le moteur qui permet à la normalisation de fonctionner, a renforcé Dominic, qui a déclaré : « La mise en œuvre d’un flux de travail de cryoconservation normalisé et automatisé est essentielle pour réduire la variabilité et atténuer les risques associés au traitement manuel ou aux pratiques spécifiques au site ».
Pour les promoteurs, l’avantage opérationnel est essentiel. Comme l’a souligné M. Kurtis, « la cryoconservation dissocie la collecte de la fabrication, ce qui permet d’établir un calendrier prévisible dans toutes les zones géographiques et d’éliminer la « course contre la montre », qui est un risque central dans les programmes autologues à grande échelle ».
Le fait de traiter la cryoconservation comme une décision de base en matière de CMC, de la normaliser et de l’automatiser dès le début, permet de stabiliser l’activité et de maintenir la viabilité tout en renforçant la comparabilité. Cela crée la flexibilité opérationnelle requise pour les essais multi-sites et la commercialisation à l’échelle mondiale.
La convergence au service de la rentabilité
Pour atteindre l’efficacité sans compromettre la conformité, il faut moins réinventer et se concentrer davantage sur les avantages de la convergence. Se mettre d’accord sur des cadres communs, tirer parti de ce qui a déjà fait ses preuves et s’associer à des fournisseurs intégrés permet de réduire la fragmentation de l’ensemble de la chaîne d’approvisionnement, de raccourcir les délais et de diminuer le coût total de la propriété.
Audrey a insisté sur la collaboration précompétitive en déclarant : « Nous passons trop de temps à réinventer des systèmes de qualité qui pourraient être modulaires. Des cadres communs pour la cryoconservation, la chaîne d’identité et les tests d’activité permettraient à chaque promoteur de gagner du temps et de l’argent.
« Le défi n’est pas technique », a-t-elle souligné, « c’est une question d’ego. Si le secteur peut collaborer à l’élaboration de normes, comme l’a fait le secteur biopharmaceutique pour les anticorps monoclonaux, nous ferons en sorte que la CGT soit véritablement mondiale et durable. »
Don est d’accord, soulignant l’avantage d’adopter des architectures qui ont déjà fait leurs preuves. « Poursuivez le développement de cadres largement reconnus pour la fabrication de produits qui sont fondés sur des succès commerciaux », a-t-il recommandé. « Comme pour les produits CAR-T, les anticorps monoclonaux recombinants, les protéines thérapeutiques et les vecteurs de libération de gènes, il existe des processus de fabrication bien caractérisés qui s’appliquent facilement aux produits du même type. Chacun d’entre eux est conforme à la réglementation. »
« L’adoption de processus de fabrication connus et couronnés de succès ou l’adaptation d’un processus pour qu’il soit plus représentatif d’un processus vérifié et établi pourrait raccourcir les délais », a souligné Don. Dominic est d’accord, soulignant les avantages opérationnels des fournisseurs intégrés. « Il y a une expertise intégrée, une fragmentation réduite, un système de qualité unifié et une efficacité accrue, ce qui entraîne des gains en termes d’efficacité et de coûts », a-t-il souligné.
D’un point de vue pratique, M. Kurtis a convenu que les sponsors peuvent commencer par des investissements numériques bien dimensionnés. « Les dossiers interopérables, les procédures opérationnelles normalisées, les pistes d’audit robustes… atténuent le risque de conformité sans dépassement de budget et s’intègrent facilement dans des systèmes plus vastes au fur et à mesure de l’augmentation du débit », a-t-il ajouté.
Le choix de la convergence plutôt que de solutions sur mesure permet la normalisation lorsque la science le permet. Pour planifier l’échelle, les développeurs peuvent adopter des cadres éprouvés afin d’accélérer la validation et devraient envisager un partenariat avec des fournisseurs intégrés pour comprimer le processus de transfert de technologie, en rassemblant la chaîne d’approvisionnement de bout en bout au sein d’un système de qualité et de documentation unique, tout en maintenant la conformité réglementaire, ce qui permettra d’élargir l’accès aux patients.
Conseils pratiques pour les équipes sur la ligne de départ
Les programmes de développement les plus durables alignent la science sur les systèmes et l’économie dès le premier jour. Mais qu’est-ce que cela signifie en termes pratiques ? Concevoir pour la comparabilité de l’exécution, la crédibilité des données et les résultats reconnus par le payeur. Pré-planifier le changement. Et construisez une base opérationnelle qui s’échelonne proprement.
« Commencez par la fin », résume Audrey, « avec un processus qui s’adapte, des données auxquelles les régulateurs font confiance et des résultats que les payeurs récompenseront. Et c’est très simple, construisez pour la comparabilité et les résultats dès le premier jour ».
« Gardez à l’esprit la fin du voyage lorsque vous commencez », a convenu Don, « et cela comprend les décisions clés… vous voulez avoir une idée de tout cela, ainsi que de votre calendrier pour l’accord avec [la] FDA, en particulier sur l’assurance de la puissance ».
Dominic a mis l’accent sur l’exécution en déclarant : « Mettez en place des solutions intégrées dans la mesure du possible pour harmoniser et rationaliser les opérations sur l’ensemble de la chaîne de valeur. » Kurtis s’est appuyé sur cette idée en déclarant : « Sur le plan opérationnel, planifiez la mise à l’échelle plus tôt que ce qui vous semble confortable. Les structures de données, les procédures opérationnelles normalisées et les choix de partenaires que vous faites au cours de la phase I vous permettront d’accélérer les choses plus tard ou vous obligeront à procéder à des réinitialisations coûteuses.
Le leadership de la CGT exige aujourd’hui bien plus qu’une science novatrice. Le véritable facteur de différenciation est la crédibilité opérationnelle, avec des processus éprouvés qui s’adaptent, des données auxquelles les régulateurs font confiance et des aspects économiques bien développés que les payeurs peuvent récompenser. Pour aller de l’avant, l’industrialisation doit être conçue dès le départ, avec une chaîne de valeur intégrée et des étapes normalisées qui tiennent compte de la variabilité. Comme l’a dit Audrey, « les entreprises qui gagnent sont celles qui peuvent dire : ‘Notre biologie fonctionne, notre processus est à l’échelle et notre économie a du sens' ».
Si vous êtes prêt à normaliser la cryoconservation, à intégrer vos flux de travail et à renforcer votre chaîne d’approvisionnement de bout en bout, Cryoport Systems peut vous aider à préparer votre programme pour l’avenir, en le concevant pour qu’il soit flexible et résistant tout au long du cycle de vie du produit, de la phase préclinique à la commercialisation mondiale.
