Ampliar el alcance de los ensayos sin aumentar el riesgo de crioconservación

En muchos programas de terapia celular, el paso del material de partida fresco al congelado se considera el momento en el que la variabilidad empieza a estar bajo control. Y, en muchos sentidos, eso es cierto. El material de partida fresco derivado de la leucoaféresis es, por naturaleza, difícil de manejar. Es biológicamente activo, sensible al paso del tiempo y depende en gran medida de la rapidez y la consistencia con las que se pueda pasar de la recogida a la siguiente fase del proceso. Incluso bajo una estricta supervisión operativa, hay variables adicionales relacionadas con los plazos, la manipulación, la duración del transporte, el tiempo de espera previo al procesamiento y la ejecución local que pueden influir en el estado del material antes incluso de que comience la fabricación.

Eso es lo que hace que el material nuevo sea un punto de partida tan complicado para los programas que se preparan para expandirse más allá de un pequeño número de centros. El punto de partida no está del todo fijado. Empieza a cambiar en cuanto se completa la recogida, y el programa tiene que mantener el resto del flujo de trabajo lo suficientemente ajustado a él como para conservar la mayor coherencia posible. En las primeras etapas, cuando el alcance es menor y el número de recogidas es limitado, eso puede ser manejable. Pero a medida que los programas avanzan hacia la Fase II y la Fase III, ese modelo empieza a conllevar más riesgos. Se incorporan más centros a la red. Más operadores intervienen en el proceso. Más regiones aportan diferentes plazos, infraestructuras, expectativas de documentación y limitaciones logísticas. En ese momento, la variabilidad asociada al material fresco se vuelve más difícil de separar de la variabilidad que aportan todos los factores que la rodean.

La crioconservación puede cambiar esa dinámica, pero solo si el proceso de crioconservación se controla con el mismo nivel de rigor que el programa exige en la fabricación. Congelar el material de partida no lo estandariza automáticamente. Solo estabiliza el material en la medida en que el proceso utilizado para congelarlo, documentarlo, almacenarlo y transportarlo sea coherente.

El material de partida fresco crea una línea de referencia móvil

El material de partida fresco obtenido mediante leucaféresis obliga al programa a organizarse en torno a un plazo de uso muy reducido. El momento de la extracción, el envasado, el transporte, la recepción y la preparación para la fabricación deben estar perfectamente coordinados, y el material sigue siendo muy sensible al tiempo y a la manipulación durante todo ese proceso.

Esto da lugar a un modelo operativo complicado para los programas en expansión, en el que cada recogida aporta condiciones ligeramente diferentes al flujo de trabajo. Un envío que tarda más de lo previsto, por ejemplo, puede afectar a la viabilidad general del material fresco.

A pequeña escala, la variabilidad se puede controlar con un poco de atención y coordinación. Pero cuando se trata de varias plantas o a escala internacional, es mucho más difícil saber si la materia prima está dando siempre el mismo resultado. Y eso es importante porque la consistencia de la fabricación depende en gran medida de la consistencia de lo que se le aporta.

Por eso el material de partida criopreservado está cobrando tanta importancia rápidamente para el desarrollo de la terapia celular. La criopreservación permite estabilizar el material obtenido mediante leucoaféresis en un momento concreto, lo que reduce la presión de tener que actuar con rapidez y facilita una planificación más minuciosa entre la recogida y la fabricación. Pero esto solo resuelve la primera parte del problema.

La congelación solo reduce la variabilidad si se controla el proceso

La decisión de pasar de utilizar material de partida fresco a uno congelado solo te da un control si el proceso de crioconservación está lo suficientemente controlado como para mantener esa consistencia.

De lo contrario, el programa podría resolver un problema y crear otro a la vez. Puede que se reduzca la variabilidad del material nuevo, pero en su lugar puede aparecer la variabilidad del crioprocesamiento. Y como ahora el material está congelado y almacenado, esa variabilidad puede ser menos evidente en el día a día, aunque siga estando presente en las materias primas que, al final, recibe la fabricación.

Esto es especialmente importante cuando la crioconservación se gestiona de forma diferente según los centros o las regiones. Si un centro utiliza un flujo de trabajo o un equipo distinto, o tiene prácticas diferentes de transferencia o almacenamiento biológico, el programa podría acabar con material congelado que parezca estable desde el punto de vista operativo, pero que no se haya obtenido en condiciones equivalentes.

El material congelado permite una mayor flexibilidad en la planificación, ya que se puede almacenar, transportar e incorporar a la fabricación cuando el programa esté listo para ello. Pero para que esa flexibilidad se traduzca en un verdadero control operativo, el material tiene que producirse mediante un proceso de crioconservación que esté estandarizado y homologado de tal forma que garantice la uniformidad (y la comparabilidad) en todo el ámbito del ensayo.

Los servicios de criopreservación de servicios de criopreservación IntegriCell® de Cryoport Systems se basan en ese principio, utilizando procesos estandarizados de criopreservación para el material de partida obtenido mediante leucaferesis e integrando esos servicios en una cadena de suministro más amplia, de principio a fin, que también abarca el almacenamiento biológico y la logística en un único proveedor (e incluso una única sede).

El crioprocesamiento específico para cada emplazamiento conlleva riesgos

A veces se habla de la crioconservación como si fuera un único paso. Pero, en la práctica, es un proceso controlado que consta de muchos puntos en los que pueden surgir variaciones.

El tiempo que transcurre desde la recogida hasta la crioconservación es clave. También lo son la preparación del crioprotector, los parámetros de congelación automatizada o a velocidad controlada, la homologación de los equipos, la formación de los operadores, el etiquetado, el registro de la cadena de identidad y custodia, el traslado al bioalmacén, la supervisión del bioalmacén y la documentación que vincula cada uno de esos pasos. Cuando cualquiera de estos elementos se gestiona de forma diferente de un centro a otro, el programa deja de funcionar a partir de un material de partida congelado estandarizado. Puede acabar funcionando con múltiples versiones locales de lo que se supone que es la misma estrategia de material de partida.

Esto puede tener consecuencias operativas posteriores. Los equipos de fabricación pueden notar diferencias en cómo se introduce el material en el proceso, mientras que los equipos de calidad quizá tengan que conciliar documentación que no coincide entre las distintas regiones. Aquí es donde la criopreservación específica de cada centro puede suponer un riesgo, sobre todo para los programas de Fase II y Fase III. En esta etapa, el programa tiene que poder demostrar que todo el proceso funciona de forma fiable y coherente a medida que se amplía el alcance. Si las prácticas de criopreservación varían según la zona geográfica, el programa podría estar introduciendo inconsistencias justo en el momento en que intenta establecer un control.

¿Por qué los programas de fase II/III necesitan una crioconservación que se pueda transportar?

A medida que los programas se amplían, la coherencia tiene que ir de la mano con ellos.

Eso no quiere decir que todos los centros o regiones tengan que ser idénticos en todos los detalles operativos, pero sí significa que los elementos fundamentales de la crioconservación no pueden depender de interpretaciones locales.

Esto cobra especial importancia en los ensayos clínicos con múltiples centros e internacionales, en los que la capacidad de los centros locales no siempre se traduce en coherencia a nivel global. Es posible que un centro tenga una gran capacidad, claro, pero si lleva a cabo la crioconservación mediante su propio proceso local, el programa aún tiene que justificar cómo se compara ese resultado con el material crioconservado en otros lugares.

Los flujos de trabajo unificados de crioconservación reducen ese riesgo al ofrecer a los programas un modelo operativo común. Un enfoque estandarizado aporta valor más allá de la propia etapa de crioconservación. Favorece una preparación predecible para la fabricación y una documentación más clara, con menos problemas de interpretación a nivel regional, lo que proporciona una base más sólida para la expansión global.

Cryoport Systems garantiza la coherencia en todas las regiones

Con Cryoport Systems, la crioconservación no se considera un servicio aislado. Los servicios de crioconservación de IntegriCell están integrados en una plataforma global de cadena de suministro con control de temperatura de principio a fin, que conecta la crioconservación con el almacenamiento biológico, la logística y un apoyo más amplio en la gestión de materiales.

Es difícil mantener la coherencia cuando cada parte del flujo de trabajo se gestiona por separado. Un proceso de criopreservación estandarizado puede perder parte de su utilidad práctica si los procesos relacionados con el almacenamiento, la documentación, el transporte y el traspaso están fragmentados. Cryoport Systems reúne todos esos elementos en un marco unificado, lo que permite obtener leucopacks criopreservados listos para su uso en la fabricación y ayuda a los programas a reducir la variabilidad en toda la cadena de suministro.

La red global también es importante. Cryoport Systems cuenta con una red mundial de instalaciones que operan bajo el mismo marco de calidad, con procedimientos operativos estándar (SOP) y protocolos armonizados a nivel global. Para los programas que se amplían a ensayos en varias regiones, ese tipo de armonización ayuda a evitar tener que volver a crear los procesos de crioconservación región por región.

En cambio, los patrocinadores pueden trabajar dentro de un marco operativo más coherente a medida que se expanden. La crioconservación, el bioalmacenamiento, la logística, la documentación y las actividades de apoyo a la cadena de suministro están coordinadas bajo unas expectativas estandarizadas y unos procesos coherentes, lo que facilita estar preparados para las auditorías y reduce las variaciones locales. Esto permite que los programas avancen con confianza hacia el siguiente hito.

Desarrollar la preparación global desde el punto de congelación

Para los programas de terapia celular que se están preparando para ensayos en varios centros o internacionales, pasar de utilizar material de partida fresco a congelado puede ser un paso importante para reducir la variabilidad. Pero la congelación por sí sola no es la estrategia de control.

La estrategia de control es el proceso relacionado con la congelación.

Si la crioconservación no es uniforme o está desconectada de la cadena de suministro en general, el programa puede seguir transmitiendo esa variabilidad a la fase de fabricación y a la revisión reglamentaria. Pero cuando la crioconservación está estandarizada, documentada, integrada con un almacenamiento biológico seguro y conectada a una logística y un movimiento de materiales cualificados, el material de partida congelado se convierte en un insumo controlado que puede garantizar un rendimiento predecible en todas las regiones.

A medida que los programas avanzan hacia fases más avanzadas de desarrollo, los ensayos clínicos no pueden permitirse que cada centro gestione la crioconservación a su manera y luego esperar que los resultados se comporten como si procedieran de un proceso unificado. Necesitan flujos de trabajo que garanticen la coherencia en el momento en que se estabiliza el material fresco y que mantengan esa coherencia durante el almacenamiento biológico, el transporte y la entrega a la planta de fabricación.

El enfoque integrado de Cryoport Systems se basa en esa necesidad y ofrece un servicio estandarizado de criopreservación IntegriCell que está conectado a la infraestructura de la cadena de suministro de principio a fin necesaria para garantizar la preparación para los ensayos clínicos a nivel mundial.