«La preparación normativa se empieza a forjar desde el principio» y otras lecciones para los desarrolladores de CGT

Los desarrolladores de terapias avanzadas están acostumbrados a tomar decisiones difíciles bajo presión. En las primeras fases del desarrollo, la prioridad suele estar clara: llegar a la fase clínica, obtener datos significativos y mantener el programa en marcha.

Esa urgencia es normal y comprensible. Pero en el caso de las terapias celulares y génicas (CGT), algunas de las decisiones que se toman al principio del desarrollo pueden ser las más difíciles de cambiar más adelante. Cosas como la estrategia de crioconservación, la elección de la ruta de envío, la homologación del embalaje, la preparación de las instalaciones, la documentación y la responsabilidad interdepartamental pueden parecer al principio pequeños detalles operativos, pero en la práctica pueden condicionar todo lo que venga después. La preparación normativa, la escalabilidad, la comparabilidad, el coste, la ejecución comercial… todas estas variables pueden definirse (o verse influidas) por las decisiones tomadas en las primeras fases.

Este fue el tema central del reciente seminario web titulado «Evita retrasos en los programas de terapias avanzadas con una estrategia temprana de la cadena de suministro.». El grupo de expertos analizó por qué las decisiones tempranas sobre la cadena de suministro merecen una atención estratégica mucho antes de que un programa llegue a los ensayos clave o a la preparación de la solicitud.

El debate dejó una cosa especialmente clara. La preparación normativa no es algo que se monte al final, no es un hito de última hora. Se va construyendo con el tiempo a través de las decisiones que se toman por el camino, los fundamentos que se recogen, los socios con los que se colabora y los riesgos que se evalúan a medida que el programa va evolucionando.

La preparación normativa empieza antes de presentar la solicitud

Para muchas organizaciones en fase inicial, la estrategia regulatoria se va formalizando a medida que el programa se acerca a la fase de IND. Los ponentes del seminario web cuestionaron ese calendario y destacaron que el proceso regulatorio empieza mucho antes, incluso cuando la documentación aún es informal y los procesos siguen en fase de desarrollo.

Lorraine Hicks lo ha expresado muy bien al explicar que la documentación no es solo una cuestión de poner en orden los trámites administrativos. «La preparación normativa», señaló, «no se reduce necesariamente al papeleo. Se trata de ser capaz de contar tu historia y presentársela a los reguladores cuando vengan. Eso no es algo que se pueda construir a posteriori».

Esa idea es especialmente relevante para los programas de terapias avanzadas, en los que el desarrollo puede implicar múltiples centros, requisitos de manipulación especializados, traslados transfronterizos, procesos cambiantes y materias primas críticas. Si los equipos no dejan constancia de por qué se tomaron las decisiones a medida que avanza el programa, más adelante puede resultar complicado reconstruir esa lógica.

La cuestión no es que todas las decisiones iniciales tengan que ser definitivas. La ciencia evoluciona. Los procesos mejoran. Las instalaciones cambian. Los modelos de la cadena de suministro se vuelven más complejos a medida que los programas crecen. La clave es que los equipos deben documentar el proceso con suficiente claridad como para explicar cómo se tomaron las decisiones y por qué la estrategia sigue siendo adecuada.

La preparación normativa es un hábito que forma parte del proceso de desarrollo.

La crioconservación es una decisión estratégica, no una solución de última hora

La crioconservación suele surgir en la conversación como una decisión logística. Si el material fresco supone demasiada presión en cuanto a plazos, la congelación puede ofrecer una opción más flexible.

El debate dejó claro que esta visión es demasiado limitada. La crioconservación no es solo una cuestión de cuándo se realiza el envío, sino que puede afectar a las características biológicas del material, lo que tiene implicaciones en cuanto a la compatibilidad, la escalabilidad y las exigencias normativas.

Dominic Clarke explicó el tema sin rodeos. «Ahora que el material está congelado», destacó, «hay que entender aspectos como la viabilidad, el fenotipo y la función».

Ese único aspecto tiene consecuencias de gran alcance. Si un equipo empieza con material nuevo y luego decide introducir la crioconservación, puede que no se trate solo de un simple ajuste operativo. Puede que esté introduciendo un cambio que requiera una caracterización adicional y, dependiendo de la fase de desarrollo, un trabajo de comparabilidad.

Dominic también señaló el posible impacto en los costes y los plazos de esperar demasiado tiempo, y afirmó: «La diferencia entre tener [una estrategia de crioconservación] ya preparada antes de ir a la clínica y tener que decidir, una vez que ya estás allí, volver atrás y preparar material de partida crioconservado, es que el coste se multiplica por 10 o por 20 y supone una pérdida de tiempo considerable, porque básicamente tienes que empezar de cero».

Esto no significa que todos los programas tengan que recurrir a la crioconservación desde el principio, pero sí que la opción debería evaluarse con suficiente antelación para que el equipo entienda las ventajas y desventajas. El material fresco puede seguir teniendo sentido en determinados contextos iniciales, locales o muy controlados. Pero si se prevé que el programa se expanda a más centros o a distancias más largas (incluidas las fronteras internacionales), hay que poner a prueba las hipótesis en las que se basa el modelo de material fresco antes de que se integren en el programa. Cuanto antes se evalúe la criopreservación, más opciones se mantendrán para el programa.

Planificar según cada fase no significa esperar

Uno de los temas más prácticos que se trataron en el seminario web fue la necesidad de encontrar un equilibrio entre el rigor inicial y unas expectativas adecuadas a cada etapa.

Los equipos de terapias avanzadas no tienen por qué validarlo todo desde el primer día. Ir demasiado lejos demasiado pronto puede suponer una pérdida de tiempo y recursos. Pero planificar de forma insuficiente también puede acarrear sus propios costes, sobre todo cuando las decisiones que deberían haberse ido tomando a lo largo del desarrollo se concentran en los meses previos a la presentación de la solicitud.

Gwendolyn Erskine describió un enfoque práctico dividido en fases, en el que, en la Fase I, los equipos deberían empezar por realizar evaluaciones de riesgos de envío, mientras que en la Fase II podrían necesitar evaluaciones actualizadas o estudios de rutas de envío a medida que cambian las instalaciones. Y para la Fase III, los sistemas de embalaje y envío deberían estar avanzando hacia la cualificación formal y la finalización.

«No hace falta que tengas todas las decisiones tomadas hasta la fase tres», señaló Gwen. «La fase tres es cuando tienes que tener, imitando a Lorraine, toda la documentación lista y todo el embalaje listo, para que puedas validarlo y repetirlo varias veces».

La idea no es precipitarse en cada decisión. Se trata de entender qué hay que hacer en cada fase para que el programa no se vea obligado a realizar estudios a toda prisa o a tomar decisiones a la ligera más adelante. Una estrategia adecuada a cada fase da a los equipos margen para adaptarse, sin dejar de trabajar en el conjunto de datos que acabarán necesitando.

La elección de la ubicación también es una decisión que afecta a la cadena de suministro

La viabilidad de un centro suele evaluarse teniendo en cuenta la capacidad clínica, el acceso de los pacientes, el potencial de reclutamiento y la experiencia de los investigadores. Esos factores son esenciales. Pero para los programas de terapias avanzadas, no son suficientes.

En el debate se puso de relieve que las limitaciones logísticas deberían tenerse en cuenta a la hora de elegir la sede desde el principio. Las rutas marítimas, la capacidad de los aeropuertos, los requisitos aduaneros, las restricciones sobre el hielo seco, los requisitos de control de temperatura, la formación del personal de la sede, el conocimiento de los embalajes y el medio de transporte son factores que pueden determinar si una sede puede, de forma realista, dar soporte al programa.

Cuando le preguntaron en qué momento las limitaciones logísticas deberían influir en la elección de la ubicación, Lorraine no dudó ni un segundo. «Desde el principio», subrayó. «Eso tiene que tenerse en cuenta desde el primer momento, en las primeras fases de la planificación, porque es importante, ¿no?».

La logística a nivel de centro puede influir en todo, desde la cadena de custodia y las condiciones hasta la programación, la experiencia del paciente, la calidad del producto y la capacidad de ampliación. Un centro que parezca sólido desde el punto de vista clínico puede seguir planteando riesgos si su ubicación o sus capacidades de gestión no son compatibles con la estrategia de la cadena de suministro.

Ese riesgo se hace cada vez más evidente a medida que los programas van más allá de las primeras pruebas a pequeña escala. Un modelo que funciona en unos pocos centros de un mismo país, por ejemplo, puede que no se mantenga a medida que el programa se expande a otras regiones y entornos normativos.

La coordinación entre departamentos evita que haya lagunas ocultas

Las cadenas de suministro de terapias avanzadas reúnen a partes interesadas de muchas áreas diferentes. Operaciones clínicas, fabricación, calidad, asuntos regulatorios, logística, envasado, equipos comerciales, CDMO, centros clínicos… todas estas áreas tienen un papel que desempeñar a la hora de garantizar que la cadena de suministro de principio a fin del programa funcione bajo las limitaciones del mundo real.

El debate del seminario web volvió una y otra vez sobre el riesgo de una planificación fragmentada. Por ejemplo, cuando una decisión tomada por comodidad en las primeras fases clínicas podría crear problemas más adelante para el lanzamiento comercial, o cuando un enfoque de envasado podría no ajustarse a las expectativas normativas. O cuando un centro podría no estar preparado para recibir o gestionar un sistema de envío específico, o un plan logístico no tiene en cuenta las restricciones aduaneras o aeroportuarias.

Gwen hizo hincapié en que es necesario contar con la participación de las partes interesadas adecuadas desde el principio, y preguntó a los oyentes: «¿Tenéis a los responsables de la toma de decisiones adecuados en la sala para aseguraros de que seguís ese proceso de forma oportuna y eficaz?».

Lorraine profundizó en ese punto y les recordó a los oyentes: «Dentro de tu organización, necesitas esa coordinación entre departamentos, pero también la necesitas con tus socios y tus proveedores de servicios logísticos».

Es fácil subestimar esa coordinación externa. Los programas terapéuticos avanzados dependen de una cadena de socios especializados, y la solidez de los datos depende en gran medida de la visibilidad que haya a lo largo de esa cadena. Cuando la información sigue estando fragmentada, puede que los equipos no se den cuenta de las lagunas hasta que ya estén bajo presión.

El coste de esperar casi nunca es solo económico

Las modificaciones en las últimas fases del proyecto pueden salir caras. Pero el grupo de expertos dejó claro que el mayor problema suele ser la combinación de costes, retrasos, interrupciones operativas e incertidumbre normativa.

Gwen puso como ejemplo una empresa que retrasó los trámites para obtener la homologación completa de envío y luego se encontró con solicitudes adicionales de datos. El resultado fueron más estudios, un impacto mucho mayor en el presupuesto y un retraso de casi seis meses. «El tiempo puede ser tu mejor amigo o tu peor enemigo, así que úsalo con cabeza», advirtió.

Esa frase podría aplicarse a casi todas las decisiones sobre la cadena de suministro que se han comentado. Los equipos pueden pensar que posponer una decisión les permite mantener la rapidez. Y a veces es así. Pero si una decisión pospuesta requiere más adelante nuevos estudios, repetición de las acreditaciones, evaluaciones de comparabilidad, nueva formación del personal, reajuste (o nueva selección) de socios o apoyo en la presentación de documentación, el tiempo que se ahorra al principio puede esfumarse rápidamente.

«Las chapuzas que has hecho ahora te están pasando factura», señaló Dominic, «y sencillamente no estás preparado para seguir adelante».

Prepara el expediente de pruebas antes de que aumente la presión

Los desarrolladores de terapias avanzadas no necesitan una cadena de suministro lista para la comercialización desde el primer día de desarrollo. Pero sí necesitan una estrategia que pueda madurar a medida que avanza el programa.

Esa estrategia debería tener en cuenta las características del producto, la población de pacientes, el alcance clínico, el modelo de fabricación, la vía regulatoria y las perspectivas comerciales previstas. Debería documentarse a medida que va evolucionando. Debería contar con la participación de las partes interesadas internas y externas adecuadas, y debería poner a prueba las hipótesis antes de que estas se incorporen al programa.

La estrategia de la cadena de suministro tiene que ver con cómo se mueven los materiales, claro. Pero también tiene que aportar los datos y la flexibilidad que den confianza a los equipos (y a los inversores y a las autoridades reguladoras) para seguir adelante con un programa de terapias avanzadas.

Para los equipos que buscan el éxito clínico y comercial, el mejor momento para abordar estas cuestiones es antes de que se conviertan en algo urgente.

Mira el seminario web bajo demanda: «Evita retrasos en los programas de terapias avanzadas con una estrategia temprana de la cadena de suministro,» para escuchar el debate completo de los expertos.