« La conformité réglementaire se prépare dès le début » et autres enseignements pour les développeurs de CGT

Les développeurs de thérapies innovantes ont l’habitude de prendre des décisions difficiles sous pression. Au début du développement, la priorité est souvent claire : passer à la phase clinique, générer des données pertinentes et faire avancer le programme.

Cette urgence est normale et compréhensible. Mais dans le domaine des thérapies cellulaires et géniques (TCG), certaines des décisions prises dès les premières étapes du développement peuvent s’avérer les plus difficiles à modifier par la suite. Des éléments tels que la stratégie de cryoconservation, le choix des itinéraires d’expédition, la qualification des emballages, la préparation des sites, la documentation et la répartition des responsabilités entre les différents services peuvent sembler, à première vue, n’être que des détails opérationnels mineurs, mais dans la pratique, ils peuvent déterminer tout ce qui suivra. La conformité réglementaire, l’évolutivité, la comparabilité, les coûts, la mise en œuvre commerciale… toutes ces variables peuvent être définies (ou influencées) par les décisions prises dès les premières étapes.

C’était le thème central du récent webinaire intitulé «Prévenir les retards dans les programmes de thérapies innovantes grâce à une stratégie précoce en matière de chaîne d’approvisionnement.». Le panel d’experts a examiné les raisons pour lesquelles les décisions relatives à la chaîne d’approvisionnement prises en amont méritent une attention stratégique bien avant qu’un programme n’atteigne la phase des essais pivots ou la préparation du dossier d’autorisation.

La discussion a mis en évidence un point en particulier. La préparation réglementaire n’est pas quelque chose qui se met en place à la fin ; ce n’est pas une étape de fin de parcours. Elle se construit au fil du temps, à travers les décisions prises en cours de route, les justifications formulées, les partenaires impliqués et les risques évalués au fur et à mesure que le programme évolue.

La préparation réglementaire commence avant le dépôt de la demande

Pour de nombreuses organisations en phase de démarrage, la stratégie réglementaire se formalise à mesure que le programme se rapproche de la demande d’autorisation de mise sur le marché (IND). Les intervenants du webinaire ont remis en question ce calendrier, soulignant que le parcours réglementaire commence bien plus tôt – même lorsque la documentation est encore informelle et que les processus sont encore en cours d’élaboration.

Lorraine Hicks a bien saisi ce point, en expliquant que la documentation ne se résume pas à un simple travail de mise en ordre administrative. « La conformité réglementaire », a-t-elle souligné, « ne se limite pas nécessairement à la paperasse. Il s’agit d’être capable de raconter votre histoire et de la présenter aux autorités de régulation lorsqu’elles se manifestent. Ce n’est pas quelque chose que l’on peut construire a posteriori. »

Cette idée s’applique tout particulièrement aux programmes de thérapies innovantes, dont le développement peut impliquer plusieurs sites, des exigences de manipulation spécifiques, des transferts transfrontaliers, des processus en constante évolution et des matières premières essentielles. Si les équipes ne consignent pas les raisons qui ont motivé les décisions au fur et à mesure de l’avancement du programme, il peut s’avérer difficile de retracer cette logique par la suite.

Le problème n’est pas que chaque décision prise en amont doive être définitive. La science évolue. Les processus s’améliorent. Les sites changent. Les modèles de chaîne d’approvisionnement gagnent en complexité à mesure que les programmes prennent de l’ampleur. Ce qui importe, c’est que les équipes documentent le parcours de manière suffisamment claire pour expliquer comment les décisions ont été prises et pourquoi la stratégie reste pertinente.

La conformité réglementaire est une pratique intégrée au processus de développement.

La cryoconservation est une décision stratégique, et non une solution de secours de dernier recours

La cryoconservation est souvent abordée comme un choix d’ordre logistique. Si l’utilisation de matériel frais impose des contraintes de temps trop importantes, la congélation peut constituer une solution plus souple.

La discussion a clairement montré que cette vision est trop restrictive. La cryoconservation ne se résume pas à une simple question de délai d’expédition, mais peut avoir une incidence sur les caractéristiques biologiques du matériel, ce qui a des implications en matière de compatibilité, d’évolutivité et d’exigences réglementaires.

Dominic Clarke a expliqué clairement la question. « Maintenant que le matériel est congelé », a-t-il souligné, « il faut désormais comprendre des aspects tels que la viabilité, le phénotype et la fonction. »

Ce simple point a des conséquences importantes. Si une équipe commence avec du matériel neuf et décide par la suite de recourir à la cryoconservation, il ne s’agit peut-être pas d’un simple ajustement opérationnel. Il peut s’agir d’un changement nécessitant une caractérisation supplémentaire et, selon le stade de développement, des travaux de comparabilité.

Dominic a également souligné l’impact potentiel, en termes de coûts et de délais, d’une attente trop longue, en déclarant : «La différence entre disposer d’une [stratégie de cryoconservation] avant même de se rendre à la clinique et devoir décider, une fois sur place, de revenir en arrière pour mettre au point un matériel de départ cryoconservé, représente un coût 10 à 20 fois plus élevé et une perte de temps considérable, car il faut en substance tout recommencer depuis le début. »

Cela ne signifie pas que chaque programme doive recourir à la cryoconservation dès le départ, mais cela implique que cette option soit évaluée suffisamment tôt pour que l’équipe en comprenne les avantages et les inconvénients. Le recours à du matériel frais peut encore se justifier dans certains contextes précoces, locaux ou étroitement contrôlés. Toutefois, si le programme est appelé à s’étendre à davantage de sites ou sur de plus longues distances (y compris au-delà des frontières internationales), les hypothèses qui sous-tendent un modèle reposant sur du matériel frais doivent être vérifiées avant qu’elles ne soient intégrées au programme. Plus la cryoconservation est évaluée tôt, plus le programme se préserve d’options.

Une planification adaptée à chaque phase ne signifie pas qu’il faille attendre

L’un des thèmes les plus concrets abordés lors du webinaire a été la nécessité de trouver un équilibre entre une rigueur précoce et des attentes adaptées à chaque étape.

Les équipes chargées des thérapies innovantes n’ont pas besoin de tout valider dès le premier jour. Une conception trop ambitieuse à un stade précoce peut entraîner un gaspillage de temps et de ressources. Mais une planification insuffisante peut elle aussi engendre des coûts, en particulier lorsque des décisions qui auraient dû être prises progressivement tout au long du développement sont concentrées dans les mois précédant le dépôt du dossier.

Gwendolyn Erskine a décrit une approche pratique, articulée en phases, selon laquelle, au cours de la phase I, les équipes doivent commencer par réaliser des évaluations des risques liés à l’expédition, tandis qu’au cours de la phase II, elles peuvent avoir besoin d’évaluations actualisées ou d’études sur les itinéraires d’expédition à mesure que les sites évoluent. Et dès la phase III, les systèmes d’emballage et d’expédition devraient s’orienter vers une qualification formelle et une mise au point définitive.

« Vous n’êtes pas obligés d’avoir pris toutes vos décisions avant la phase trois », a souligné Gwen. « C’est lors de cette phase trois que vous devez, pour reprendre les termes de Lorraine, avoir finalisé l’ensemble de votre documentation et de vos emballages, afin de pouvoir procéder à la validation et de répéter ce processus à plusieurs reprises. »

Le message n’est pas de prendre chaque décision à la hâte. Il s’agit plutôt de comprendre quels travaux doivent être réalisés à chaque phase afin que le programme ne soit pas contraint de mener des études précipitées ou de prendre des décisions réactives en aval. Une stratégie adaptée à chaque phase laisse aux équipes une marge de manœuvre pour s’adapter, tout en continuant à constituer le dossier de données dont elles auront besoin à terme.

Le choix du site relève également de la chaîne d’approvisionnement

La faisabilité d’un site est souvent évaluée en fonction de ses capacités cliniques, de l’accès des patients, du potentiel de recrutement et de l’expérience des investigateurs. Ces facteurs sont essentiels. Mais pour les programmes de thérapies innovantes, ils ne suffisent pas.

La discussion a mis en évidence que les contraintes logistiques devaient être prises en compte dès le début dans le choix du site. Les voies de navigation, les capacités aéroportuaires, les exigences douanières, les restrictions relatives à la glace carbonique, les exigences en matière de contrôle de la température, la formation du personnel sur site, la maîtrise des techniques d’emballage et le mode de transport sont autant de facteurs susceptibles de déterminer si un site est réellement en mesure de prendre en charge le programme.

Lorsqu’on lui a demandé à quel moment les contraintes logistiques devaient être prises en compte dans le choix du site, Lorraine n’a pas hésité. « Dès le début », a-t-elle souligné. « Cela doit faire partie des éléments à prendre en considération dès le tout début, dès les premières étapes de la planification, car c’est important, n’est-ce pas ? »

La logistique au niveau du site peut avoir une incidence sur tous les aspects, depuis la chaîne de traçabilité et les conditions de stockage jusqu’à la planification, l’expérience des patients, la qualité des produits et la capacité à s’adapter à une expansion. Un site qui semble performant sur le plan clinique peut néanmoins présenter des risques si son emplacement ou ses capacités de gestion ne sont pas compatibles avec la stratégie de la chaîne d’approvisionnement.

Ce risque ne fait que s’accentuer à mesure que les programmes dépassent le stade des premiers essais à petite échelle. Un modèle qui fonctionne avec quelques sites dans un seul pays, par exemple, risque de ne pas tenir la route lorsque le programme s’étend à d’autres régions et à d’autres contextes réglementaires.

La coordination interfonctionnelle permet d’éviter les lacunes cachées

Les chaînes d’approvisionnement des thérapies innovantes rassemblent des acteurs issus de nombreux domaines différents. Opérations cliniques, fabrication, qualité, affaires réglementaires, logistique, conditionnement, équipes commerciales, CDMO, sites cliniques… Tous ces acteurs ont un rôle à jouer pour garantir le bon fonctionnement de la chaîne d’approvisionnement de bout en bout du programme, compte tenu des contraintes du monde réel.

La discussion lors du webinaire est revenue à plusieurs reprises sur le risque lié à une planification cloisonnée. Par exemple, lorsqu’une décision prise pour des raisons de commodité clinique à un stade précoce pourrait entraîner des problèmes ultérieurs lors du lancement commercial, ou lorsqu’une approche en matière de conditionnement ne correspondrait pas aux attentes réglementaires. Ou encore lorsqu’un site ne serait pas prêt à recevoir ou à gérer un système d’expédition spécifique, ou qu’un plan logistique ne tiendrait pas compte des contraintes douanières ou aéroportuaires.

Gwen a insisté sur la nécessité d’impliquer dès le début les parties prenantes concernées, en demandant à son auditoire : « Avez-vous réuni les décideurs appropriés pour vous assurer de suivre ce parcours de manière rapide et efficace ? »

Lorraine a développé ce point, en rappelant aux auditeurs : « Au sein de votre organisation, vous avez besoin de cette coordination interfonctionnelle, mais vous en avez également besoin avec vos partenaires et vos prestataires de services logistiques. »

On a tendance à sous-estimer cet alignement externe. Les programmes thérapeutiques de pointe reposent sur une chaîne de partenaires spécialisés, et la solidité du dossier de preuves dépend entièrement de la transparence au sein de cette chaîne. Lorsque les informations restent fragmentées, les équipes risquent de ne pas détecter les lacunes avant de se retrouver sous pression.

Le coût de l’attente est rarement uniquement financier

Les modifications apportées à un stade avancé peuvent s’avérer coûteuses. Mais le groupe d’experts a clairement indiqué que le problème majeur réside souvent dans la combinaison des coûts, des retards, des perturbations opérationnelles et de l’incertitude réglementaire.

Gwen a donné l’exemple d’une entreprise qui avait reporté les travaux de qualification complète pour l’expédition et s’était ensuite retrouvée confrontée à des demandes de données supplémentaires. Il en a résulté davantage d’études, un impact budgétaire bien plus important et un retard de près de six mois. « Le temps peut être votre meilleur allié ou votre pire ennemi, alors utilisez-le à bon escient », a-t-elle averti.

Cette remarque pourrait s’appliquer à presque toutes les décisions relatives à la chaîne d’approvisionnement qui ont été abordées. Les équipes peuvent avoir l’impression que le fait de reporter une décision permet de gagner du temps. Et c’est parfois le cas. Mais si une décision reportée nécessite par la suite de nouvelles études, des qualifications répétées, des évaluations de comparabilité, une nouvelle formation du personnel sur site, un réajustement (ou une nouvelle sélection) des partenaires, ou encore un accompagnement pour le dépôt de dossiers, le temps gagné au départ peut rapidement s’envoler.

« Les raccourcis que vous avez pris vous reviennent aujourd’hui comme un boomerang », a souligné Dominic, « et vous n’êtes tout simplement pas prêt à aller de l’avant. »

Constituez votre dossier de preuves avant que la pression ne monte

Les développeurs de thérapies innovantes n’ont pas besoin d’une chaîne d’approvisionnement prête à l’exploitation dès le premier jour du développement. En revanche, ils ont besoin d’une stratégie capable d’évoluer au fur et à mesure que le programme avance.

Cette stratégie doit tenir compte des réalités liées au produit, à la population de patients, à l’empreinte clinique, au modèle de fabrication, au parcours réglementaire et aux perspectives commerciales envisagées. Elle doit être documentée au fur et à mesure de son évolution. Elle doit associer les parties prenantes internes et externes appropriées, et elle doit permettre de vérifier les hypothèses avant que celles-ci ne soient intégrées au programme.

La stratégie de chaîne d’approvisionnement porte certes sur la circulation des matériaux. Mais elle doit également permettre de rassembler les données probantes et d’assurer la flexibilité nécessaires pour que les équipes (ainsi que les investisseurs et les autorités de régulation) aient confiance dans la poursuite d’un programme de thérapie innovante.

Pour les équipes qui œuvrent à la réussite clinique et commerciale, le meilleur moment pour aborder ces questions est avant qu’elles ne deviennent urgentes.

Regardez le webinaire à la demande intitulé «Éviter les retards dans les programmes de thérapies innovantes grâce à une stratégie précoce en matière de chaîne d’approvisionnement,» pour écouter l’intégralité de la discussion entre experts.